普纳替尼/帕纳替尼(ponatinib)治疗急性淋巴细胞白血病的安全性如何？

　　普纳替尼（Ponatinib）是阿瑞雅德(Ariad)开发的三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），商品名为Iclusig.其经过一期和二期临床试验，于2012年12月14日被美国食品药品管理局(FDA) 特许经过快速审批上市销售，用于治疗对酪氨酸激酶抑制药耐药或不能耐受的慢性期、加速期或急变期慢性粒细胞白血病（CML）及费城染色体阳性（Ph+）的(ALL)。

　　据 FDA 官方网站报道其开展的一项调查显示，自普纳替尼获批以来，血栓和血管狭窄事件不断增加。在一项中位随访时间为 1.3 年的Ⅱ期临床试验以及一项中位随访时间为 2.7 年的Ⅰ期临床试验中，分别约有24%和 48%的患者出现了严重不良血管事件，包括致命性和危及生命的心肌梗死、卒中、肢体血流中断致组织坏死，以及“肢体、心脏和大脑血管重度狭窄需要行紧急手术以恢复血流”。无论是伴或不伴心血管危险因素的患者都出现了这类事件。试验中， 67%的患者经普纳替尼治疗后出现了高血压； 8%出现了心衰，包括致死性病例。而在 2012 年 12 月批准该药时，只有14%的患者出现血栓和血管狭窄事件。 FDA 建议，对治疗没有应答的患者应立即停药，与医生讨论其他治疗方案。 如果患者对治疗有应答， 并且“医生判定治疗的潜在效益大于其风险” 。

　　2013 年7月1日欧盟批准其用于与美国相同的适应证。2013年11 月初， 欧洲药品管理局（EMA）称其对普纳替尼所致动脉血栓情况进行了评估，发现它的副作用，如血管闭塞性事件（血凝块阻塞动脉或静脉）发生率高于欧盟在 2013 年7月给予其上市授权时观察到的情况。 EMA 药物警戒性风险评估委员会（PRAC）称，患者和医师可根据批准用途继续使用，但是要“更加小心谨慎”，并要密切监测血栓栓塞（静脉和动脉血液凝块形成）和血管闭塞的发生。 PRAC 建议，更新普纳替尼的产品信息，包括要加强心血管风险的警示，并在使用本品治疗前就要做好优化心血管治疗的指导。除产品信息修改外， PRAC 还强调需对该药的利益–风险状况作深入讨论。

　　欧盟人用药委员会（CHMP）于2013年 11 月 18～21日的会议上讨论了 PRAC 的建议，并形成“普纳替尼不应用于有心脏病或中风病患者中，除非潜在效益大于风险，而且即使使用，也必须在开始用药前积极控制住心血管风险因素”的用药风险控制建议，同时建议患者治疗期间应该控制好高血压，应密切监测患者血管闭塞或血管栓塞的发生。

　　普纳替尼在日本人群完成的1项一/二期临床研究结果表明：中位治14.9个月时，累积动脉栓塞事件发生率已达到14% (5/35)，发生风险和欧美人群治疗第一年时候血管栓塞发生率非常接近。同时，三级以上的高血压和血小板降低发生率高达37%和57%。尽管日本于2016年9月9日批准普纳替尼用于治疗耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病（CML）及 费 城 染 色 体 阳 性 的 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病(ALL)。但要求企业制定并实施上市后的药品风险管理计划。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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