临床研究显示,
通过大量的细胞实验,包括HCT116细胞、A549 (NSCLC)、MDA435细胞、造血细胞株等,最终发现LAQ824具有良好的抗肿瘤活性和诱导细胞凋亡的作用。并且在正常人的细胞中使用高剂量的LAQ824,只会观察到细胞周期被抑制,而不会发散细胞凋亡,一旦停止使用LAQ824,正常细胞就会恢复正常状态。
于是研究人员对LAQ824做了临床前研究,发现它能被肿瘤细胞快速吸收,在狗和人体中它的活性代谢物能够稳定地存在,但是,在体内实验却发现,LAQ824对CYPs 1A2、2D6、2C9、2C19和E1有微弱地抑制作用,对CYP3A4/5有中等强度抑制作用,这就导致在与其他药物合用时,LAQ824的血药浓度会偏高。在安全性方面,主要集中在肠道反应、免疫抑制、与造血功能功能方面,有实验证明,中国仓鼠摄入LAQ824之后,会有染色质断裂的危险。为了寻求更安全的化合物,研究人员对LAQ824进行优化。
综合安全性、细胞毒性、与抑制剂效果等各方面考虑,最终得到LBH589作为候选药物,也就是所说帕比司他(Panobinostat),经过大量临床试验,于2015年2月23日由美国FDA批准上市,商品名
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