维奈托克/维奈妥拉治疗复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病的效果如何？

      1.伴17p缺失的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病是一种预后极差的恶性血液肿瘤

　　慢性淋巴细胞白血病（chroniclymphocyticleukemia,CLL）在西方国家是最常见的成人白血病类型，但在包括中国在内的亚洲国家中却十分少见，发病率只有西方国家的1/10。CLL常发生于中老年人群，中位生存期7-10年，不同患者的临床病程差异极大。其中，染色体17p缺失是被广泛认可的提示预后最差的生物学标志，患者治疗后中位生存期仅为32个月，且在复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病（relapsed/refractorychroniclymphocyticleukemia,R/RCLL）这部分患者中17p缺失的比例明显增加。伴17p缺失的R/RCLL患者对烷化剂和嘌呤类似物完全缓解（completeremission,CR）率低，中位生存期仅为10.5个月。

　　2.国内伴17p缺失的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病治疗手段有限

　　目前，临床上针对R/RCLL患者尚缺乏标准治疗，现有治疗选择有限，尤其是伴17p缺失R/RCLL这部分人群。2018年中国CLL诊疗指南推荐对于伴del（17p）/TP53基因突变CLL患者、染色体复杂核型异常的患者以及明确为复发、难治的CLL患者，优先推荐参与临床试验，其次可选择伊布替尼。伊布替尼是一种口服布鲁顿酪氨酸抑制剂，文献报道其单药总缓解率（overallresponserate,ORR）很高，但CR率较低。对于伊布替尼治疗后出现疾病进展的患者，可供选择的挽救治疗手段更是有限。大部分早期中止伊鲁替尼治疗的R/RCLL患者都难以治疗、倾向于疾病迅速进展且预后较差。R/RCLL患者迫切需要有效性及安全性良好、给药途径便捷的新的治疗手段。

　　3.B细胞淋巴瘤-2家族蛋白与维奈托克

　　B细胞淋巴瘤-2（B-celllymphoma-2,Bcl-2）家族蛋白是内源性细胞凋亡通路的重要调控蛋白，其中抗细胞凋亡的Bcl-2过度表达是部分淋巴恶性肿瘤的主要致病机制，同时Bcl-2也在急性和慢性白血病中过度表达，可阻止细胞的凋亡，并与耐药的形成相关。维奈托克是全球首个上市、同类第一、高选择性、强效、口服的新型小分子Bcl-2抑制剂，可通过选择性抑制Bcl-2的功能，快速诱导肿瘤细胞启动凋亡程序，达到治疗肿瘤的目的。维奈托克单药治疗或联合其他治疗正在开发用于治疗多种血液肿瘤，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征等。

　　4.维奈托克在慢性淋巴细胞白血病中的疗效显着

　　在伴17p缺失R/RCLL患者中，维奈托克单药ORR为77%，CR率高达20%，预估的24个月无进展生存（progressionfreesurvival,PFS）率和总生存（overallsurvival,OS）率分别为54%和73%，预估的中位PFS期为27.2个月。对于伊布替尼治疗失败患者，维奈托克单药治疗ORR为65%，CR率为9%，预估的12个月PFS率和OS率分别为75%和91%，中位PFS为24.7个月，中位OS未达到（27.8-未达到）。维奈托克与利妥昔单抗联用时，可进一步提高CR率和MRD阴性率，并且耐受性良好：MURANOIII期研究结果显示维奈托克联合利妥昔单抗（VR方案）治疗R/RCLL患者较苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR方案）可显着提高PFS（预计24个月PFS率：84.9%vs36.3%）；无论患者是否存在17p缺失或者TP53突变以及其他不良预后的染色体异常，VR方案均表现出了良好的治疗获益；VR方案较对照组患者的进展或死亡风险显着下降81%（HR:0.19，95%CI:0.13-0.28，P＜0.0001），ORR为93.3%vs67.7%，CR率为26.8%vs8.2%，随访9个月时，MRD阴性率明显高于对照组（外周62.4%vs13.3%，骨髓15.5%vs1.0%）。

　　近期发表的CLARITYII期研究提示维奈托克联合伊布替尼治疗R/RCLL可获得深度缓解：联合治疗12个月后，53名患者中53%和36%的患者分别实现了外周血MRD阴性和骨髓MRD阴性，ORR为89%，51%患者获CR/CRi,中位随访21.1个月后，仅1名患者出现疾病进展。在一线CLL适应症中，维奈托克也显示出巨大疗效优势，来自CLL14研究结果：患者接接受维奈托克+Obinutuzumab（VO）联合方案、12个周期固定时间治疗，中位随访28.1个月，与苯丁酸氮芥+Obinutuzumab方案组相比，VO方案组PFS显着延长（预估的24个月PFS率：88.2%vs64.1%）、疾病进展或死亡风险显着降低65%（HR=0.35，95%CI:0.23-0.53，p＜0.001）；治疗3个月后，VO方案组有更高比例的患者实现骨髓MRD阴性（56.9%vs17.1%，p＜0.001）和外周血MRD阴性（75.5%vs35.2%，p＜0.001）。JainN等研究者发起了一项评估伊布替尼联合维奈托克在初治的高危、老年CLL患者中的疗效和安全性的研究，在起始3周的伊布替尼单药治疗后大多数获得部分缓解的治疗反应，加入维奈托克后，随着时间推移，达到CR/CRi以及骨髓MRD阴性的患者比例增加，在完成12个周期的联合治疗的患者中观察到88%获得CR/CRi,61%骨髓MRD阴性的深度缓解。

　　综上所述，伴17p缺失的R/RCLL患者预后极差，目前国内可供选择的有效治疗药物有限，中国指南推荐这类患者治疗首选临床试验。维奈托克是一种新型小分子靶向药物，作用机制明确，通过独立于17p所在TP53通路及B细胞受体信号通路的作用机制发挥疗效，与现有的CLL治疗药物具有不同的作用机制，因此具有协同作用的潜力。全球临床研究数据已证实维奈托克单药每天一次口服治疗伴17p缺失的R/RCLL的疗效显着，拥有较好的风险/获益特征。M14-728研究是目前在国内开展的唯一一项维奈托克针对伴17p缺失R/RCLL人群的多中心临床研究，期待维奈托克在中国上市，使中国CLL患者可尽早获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维纳托克/维奈托克(VENETOCLAX)可用于治疗慢性小淋巴细胞白血病？

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