阿斯利康(AstraZeneca)和默沙东(MSD)公司联合宣布:其共同开发的PARP抑制剂
前列腺癌是男性中第二大常见癌症,死亡率较高。据估计,全世界一年有上百万新确诊病例。前列腺癌的发展通常是由雄激素的性激素驱动的,包括睾酮。在mCRPC患者中,即便是用雄激素剥夺疗法来降低性激素的水平,效果也不理想,肿瘤仍会生长并扩散到身体的其他部位。尽管近些年来针对mCRPC的治疗取得了进展,但患者的5年生存率依然较低。延长生存期是治疗这些患者的一个关键目标。mCRPC患者中约有20-30%会发生HRR基因突变。HRR基因可准确修复正常细胞中受损的DNA,如果修复遭到破坏,可能会导致同源重组缺陷(HRD),进而导致患癌风险升高。
细胞中有两种重要DNA修复蛋白:PARP和BRCA.PARP主要修复DNA单链损伤,而BRCA则主要修复DNA双链损伤,双管齐下,共同守护细胞健康,保证细胞内DNA损伤得到及时修复而避免癌变。而在携带BRCA突变的癌症患者中,由于BRCA蛋白的失活,DNA损伤的修复将变得十分依赖于PARP.倘若PARP活性进一步受到抑制,那么肿瘤细胞分裂时就会产生大量DNA损伤,最终导致其死亡。当肿瘤细胞含有HRD时,不能对DNA进行精准修复,会导致肿瘤基因组变得非常不稳定,更易于接受特定的治疗。因此,HRD可作为PARP抑制剂(如Lynparza)的有效靶点。PARP抑制剂可通过捕获与DNA单链断裂结合的PARP来阻止DNA损伤修复机制,从而导致其复制停止、崩溃,以及DNA双链断裂的产生,进而导致癌细胞死亡。
该研究共入组了387例mCRPC男性患者,这些患者的肿瘤中存在同源重组修复基因突变(HRRm),并且先前接受新型激素药物(例如阿比特龙或恩杂鲁胺)治疗后疾病仍发生进展。研究评估了
奥拉帕利是首个获批的PARP抑制剂,也是第一个针对DNA损伤修复(DDR)途径缺陷(如BRCA基因突变)的靶向疗法。奥拉帕利已经在美国获得治疗HRRm mCRPC患者的补充新药申请已经获得优先审评资格。截至目前,
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