克唑替尼是一种有效的，口服可竞争的，具有ATP竞争性的小分子ALK和c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂，最大抑制浓度值为5–25 nmol / L.抵抗超过120激酶临床前测试表明克里唑替尼是高度（> 20倍），在这些靶选择性。ALK融合基因出现在非小细胞肺癌（NSCLC）的子集中。我们评估了克唑替尼在NSCLC患者中的耐受性和活性，这些患者在首次人类1期克唑替尼研究中被确定具有ALK融合。ALK基因的激活已在多种人类癌症中进行了描述，包括非小细胞肺癌（NSCLC），炎性肌成纤维细胞瘤，神经母细胞瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤，这表明ALK介导的信号传导可能参与了这些肿瘤的发展或进展。激活所述的ALK基因通常是通过产生几个不同的5'融合伴侣中的一个的位置和的激酶结构域的其相关联的启动子区上游的染色体重排ALK.
在非小细胞肺癌ALK重排在2007年首次描述和具有3-5％的在主要由腺癌组织学上占主导地位系列估计流行。EML4-ALK是最常见的ALK在非小细胞肺癌的融合基因，并且作为与所述不同的断点若干变体EML4基因。其它更罕见非EML4融合物，包括KIF5B-ALK和TFG-ALK,也已在肺癌说明。它们的确切频率和临床意义仍在研究中，但是通过与EML4和其他致癌的ALK融合类似，它们也可能代表NSCLC中治疗性ALK抑制的靶标。ALK融合通常独立的发生EGFR和KRAS基因突变，虽然这些像差不是相互排斥的。在最近的肺癌突变财团系列，8％ALK阳性腺癌也是阳性为任一种EGFR或KRAS突变。
克唑替尼的首次人体研究始于2006年，当时是在实体瘤患者中进行剂量递增阶段，随后进行方案定义的患者预筛查，以发现特定肿瘤类型中ALK或MET激活的证据。患有ALK阳性或MET阳性肿瘤的患者按照建议的推荐2期剂量（250 mg / d,在28天周期中每天两次）纳入一系列分子定义的扩展队列。在此1期研究中，ALK阳性III或IV期NSCLC患者在28天的周期中每天两次口服250 mg克唑替尼。终点包括肿瘤反应，反应持续时间，到达肿瘤反应的时间，无进展生存期（PFS），6和12个月的总体生存期以及口服给药后克唑替尼的安全性和耐受性以及血浆药代动力学特征的确定。对可评估患者的反应进行了分析，并对所有患者的PFS和安全性进行了分析。在2008年8月27日至2011年6月1日之间，有149ALK阳性患者入选，其中143名患者包括在可评估反应的人群中。143例患者中有87例为客观缓解（60·8％，95％CI 52·3–68·9），包括三个完全缓解和84个部分缓解。
首次记录的客观应答的中位时间为7·9周（范围2·1-39·6），中位应答持续时间为49·1周（95％CI 39·3-75·4）。缓解率似乎在很大程度上与年龄，性别，身体状况或治疗方式无关。PFS中位数为9·7个月（95％CI 7·7-12·8）。中位总生存数据尚不成熟，但估计6个月和12个月的总生存率分别为87·9％（95％CI 81·3–92·3）和74·8％（66·4–81·5）。39名患者在病情恶化后继续接受克唑替尼治疗超过2周，原因是人们认为该药具有持续的临床益处（从最初的研究者定义的疾病进展时间起，至少12个月有12个月）。
总体而言，149例患者中有144例（97％）经历了与治疗相关的不良事件，大部分为1级或2级。最常见的不良事件为视觉影响，恶心，腹泻，便秘，呕吐和周围水肿。与治疗相关的最常见的3级或4级不良事件是中性粒细胞减少症（n = 9），丙氨酸转氨酶升高（n = 6），低血磷症（n = 6）和淋巴细胞减少（n = 6）。克唑替尼对ALK阳性NSCLC患者具有快速，持久的反应耐受性。在该人群中，初始疾病进展后似乎有持续获益的潜力，但是在这种情况下，需要更正式的持续获益定义。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006130650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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