托法替尼/托法替布(TOFACITINIB)治疗类风湿关节炎的疗效和安全性如何？

       德国慕尼黑大学Hendrik Schulze Koops博士着重讨论了JAK抑制剂的安全性和获益风险考量。从2012年托法替尼在美国获批RA适应证至今，JAK抑制剂应用于类风湿关节炎（RA）即将进入第十个年头，其疗效无论是对比安慰剂还是bDMARD,都有非常坚实的证据基础。但仅有疗效还不足以支持药物的临床应用，还要求药物具备良好的安全性。JAK抑制剂在这方面同样表现不俗，呈现高获益-风险比。JAK抑制剂的安全性数据可来自RCT、长期拓展试验以及上市后的安全性监察。除上市不久的乌帕替尼外，托法替尼和巴瑞替尼都积累了相当数量的临床应用数据。尤其是托法替尼，其研究项目数量、患者样本量、药物暴露量等数据都远超同侪，截止至2019年4月，全球超过20万人（＞20,8000）接受了托法替尼治疗。

　　托法替尼治疗RA的安全性整合分析汇总分析了托法替尼治疗成人RA的I、II、III、IIIb/IV期研究和长期扩展研究中的数据（不包括上市后药物安全监测数据），共计受试RA患者7061例，暴露22875个患者年。结果显示：JAK抑制剂治疗后，临床关注的重要不良事件，包括重大心血管不良事件（MACE）、严重感染、机会性感染、结核、深静脉血栓、消化道穿孔、肿瘤、死亡等发生率均维持在极低水平，与bDMARD基本相当。托法替尼、巴瑞替尼和乌帕替尼治疗后的带状疱疹发生率高于bDMARD,不过大多程度不重且临床可控，提示这可能是现有JAK抑制剂的类效应。

　　ORAL监测研究是一项IIIb/IV期、随机、平行分组、开放标签，以安全性终点驱动的研究。其主要目的是评估托法替尼5 mg或10 mg每日两次，对比TNFi在50岁及以上、有至少1个心血管危险因素的RA患者中的安全性。主要联合终点为托法替尼治疗后的MACE和恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌除外）发生率不劣于TNFi.研究随访约5年，纳入了4362例患者，共暴露10803个患者年。虽然前期公布的结果未达到主要联合终点，但还有很多数据尚未完全公布，还不能对托法替尼在整体人群和特殊人群中的获益风险下结论。

　　RA的治疗需要以患者为中心，由医生和患者共同决策最适合患者的方案和目标。在这个过程中，托法替尼超过2万个患者年暴露的临床研究数据和来自真实世界的证据，加上其他JAK抑制剂不断积累的资料，使我们对JAK抑制剂的获益风险有清晰的认识，再结合药物起效时间、用药便利性、给药途径、依从性、患者特征等其他重要因素，最终才能制定出最符合患者利益的治疗方案。当前，各大风湿病学会都建议RA应采取达标治疗的策略。如2019 年的EULAR RA指南指出，每例患者均应以实现持续缓解或低疾病活动度（LDA）为目标，3个月无改善或6个月未达标，即应调整治疗方案。若首个csDMARD方案治疗未达标，对有不良预后因素的患者，应加用bDMARD或靶向合成DMARD（tsDMARD,当前指JAK抑制剂）治疗。对于二线治疗的首选药物，EULAR指南给予bDMARD和JAK抑制剂同等地位的推荐。通过达标治疗策略取得缓解或LDA,控制疾病进展，可改善RA患者的躯体功能和生活质量。

　　达标治疗的成功，离不开周而复始的“设定目标—治疗—评估—调整—设定目标”的过程。治疗3个月时是一个关键的评估点。已有研究发现，3个月时的治疗应答对6个月治疗达标有预测作用。3个月时取得SDAI 85%或ACR 70应答的患者，6个月时有较大可能达到SDAI LDA；相反，3个月时未取得SDAI 50%或ACR 20应答的患者，在6个月时几乎不可能实现缓解，也不太可能达到SDAI LDA.早期评估患者应答，能帮助临床更快做出应对，提高患者取得缓解或LDA的机会。如一项post hoc分析显示，托法替尼治疗1个月或3个月时未能实现CDAI改善≥6的患者，其治疗6个月和12个月时取得LDA（CDAI≤10）的可能性很小。

　　另外，达标治疗策略要求患者频繁地接受检测，特别是在治疗的早期阶段，而在单次就诊时，可能无法同时完成体格检查、抽血、超声检测等所有检查项目。而在发生如新冠疫情般特殊情况时，患者线下就医受限，也可能会降低患者取得缓解的机会。这些挑战都对治疗药物提出了更高的要求，起效迅速、疗效稳定、安全耐受性好、依从性好的药物更有利于治疗达标。

　　达标治疗策略有助于更好地长期控制疾病活动度，改善PRO.JAK抑制剂可以为RA患者提供及时、有效的治疗，帮助他们实现治疗目标。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：托法替布/托法替尼(TOFACITINIB)的服用方法是怎样的？

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