RET突变发生在70%的甲状腺髓样癌中，RET融合很少发生在其他甲状腺癌中。LIBRETTO-001研究的研究人员于2020年8月27日在《新英格兰医学杂志》上报告说，69%的先前接受过凡德他尼、卡博替尼或两者治疗的患者对塞尔帕替尼（一种新型选择性RET抑制剂）有反应，73%的患者出现了反应。先前未经治疗的甲状腺髓样癌和RET突变患者。在一小部分RET融合阳性先前接受过治疗的甲状腺癌患者中也观察到了这种活性，其中79%的患者获得了缓解。这些反应是持久的，主要是低级副作用。
生殖系RET突变导致遗传性多发性内分泌肿瘤。这些遗传综合征占所有甲状腺髓样癌诊断病例的25%。在其余75%的散发性甲状腺髓样癌病例中，大约60%存在体细胞RET突变。RET突变与甲状腺髓样癌中更具侵袭性的疾病有关。大多数转移性甲状腺髓样癌患者具有RET突变。在由腺体滤泡细胞引起的非髓样甲状腺癌中，包括乳头状、低分化、间变性和Hürthle细胞甲状腺癌，在不到10%的分化型甲状腺癌中发现RET融合，在间变性中更不常见癌。RET融合的发生率在儿童和年轻人诊断出的甲状腺癌中高于在老年人中诊断出的甲状腺癌。在与环境辐射暴露相关的病例中，RET融合的发生率也增加。
作者在研究背景中写道，甲状腺癌中对多靶点激酶抑制剂反应的安全性和持久性至少部分受到副作用的限制。塞尔帕替尼是一种新型、ATP竞争性、高选择性、小分子RET激酶抑制剂。其安全性和有效性在LIBRETTO-001中进行了评估，LIBRETTO-001是一项I/II期临床试验，涉及患有任何具有激活RET改变的实体瘤类型的青少年和成人患者。甲状腺癌患者队列包括先前接受或未接受凡德他尼或卡博替尼治疗的RET突变甲状腺髓样癌患者，以及先前接受治疗的RET融合阳性甲状腺癌患者。研究的主要终点是由独立审查委员会确定的客观反应（完全或部分反应）。次要终点包括反应持续时间、无进展生存期(PFS)和安全性。在之前接受过凡德他尼、卡博替尼或两者治疗的前55名连续入组的RET突变甲状腺髓样癌患者中，反应率为69%（95%置信区间[CI]，55至81）。一年PFS为82%（95%CI,69至90）。在88名先前未接受凡德他尼或卡博替尼的RET突变甲状腺髓样癌患者中，反应率为73%（95%CI,62至82）。一年PFS为92%（95%CI,82至97）。在19名既往接受过治疗的RET融合阳性甲状腺癌患者中，缓解率为79%（95%CI,54至94）。一年PFS为64%（95%CI,37至82）。大多数相关副作用为1级或2级，剂量减少相对少见，仅2%的患者因治疗相关副作用而中断治疗。3级或更高级别的最常见副作用是21%的患者高血压，11%的丙氨酸转氨酶升高，9%的天冬氨酸转氨酶升高，8%的低钠血症和6%的腹泻。
作者得出结论，在所有RET改变和甲状腺癌的组织学类型中都观察到了LIBRETTO-001中selperatinib的活性。他们强调，对非家族性甲状腺髓样癌的生殖系或体细胞RET突变患者实施有效的分子筛查策略对于识别可能受益于RET抑制的患者至关重要。
塞尔帕替尼在LIBRETTO-001的研究标明，耐用抗肿瘤活性在多数患者表现RET-改变的甲状腺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)。RET异常现在加入了基因组改变，例如NTRK融合、肿瘤突变负荷和跨癌症的错配修复基因缺陷以及NSCLC中的ALK、BRAF、EGFR、MET和ROS1改变，这些改变需要分子筛查策略。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞尔帕替尼(SELPERCATINIB)治疗肺癌的疗效如何？
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