恩曲替尼(Rozlytrek/Entrectinib)治疗脑转移的效果好吗？

       近年来，新型肿瘤驱动基因——神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因逐渐被大家认识，其融合突变在多种肿瘤中都可出现，是潜在的泛瘤种治疗靶点。针对NTRK融合的靶向药物研发进展迅速。

　　神经营养性酪氨酸受体激酶基因（NTRK）由NTRK1，NTRK2和NTRK3三种类型的基因组成，分别编码了原肌球蛋白相关激酶A（TrkA），原肌球蛋白相关激酶B（TrkB）和原肌球蛋白相关激酶C（TrkC）三个膜受体蛋白。当TRK受体蛋白与相应配体结合，可通过激活下游信号途径，实现不同生理功能。当NTRK基因与其它基因发生融合，异常的TrK融合蛋白可不依赖于配体，持续激活下游多条信号途径，促进肿瘤细胞的增殖和转移。目前已发现30余种NTRK基因融合类型，如ETV6-NTRK3、NFASCNTRK1、BCAN-NTRK1等。NTRK基因融合存在于多种实体瘤中。研究显示，在超过25种肿瘤中都有发现NTRK融合突变，包括甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌等，整体发生率约0.2%。不过，其在部分罕见癌症中，如涎腺分泌性癌（MASC）、分泌性乳腺癌、小儿纤维肌瘤、先天性肾癌等的发生率可超过90%。

　　全球NTRK靶向药的研发如火如荼，并迅速获得批准上市，让跨瘤种精准治疗成为现实。其中，Entrectinib（暂译名：恩曲替尼）是一款靶向NTRK和ROS1融合的TKI类药物，于2019年8月获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准上市，被授予突破性疗法（BTD）用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤患者。同年该药物也在日本获批上市，被授予先驱药物。次年在欧洲通过优先审评资格获得上市许可，成为又一款重磅“广谱”抗癌药。恩曲替尼这样一款里程碑式的药物获得多方的认可，让我们带领大家进一步深入了解这款药物的疗效安全性数据。

　　2020年2月，国际著名期刊Lancet Oncology发布的一篇文章合并了恩曲替尼三个I/II期研究结果（ALKA-372-001,STARTRK-1和STARTRK-2），随后在2020美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上的更新数据。该研究分析了总共74例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者，包括非小细胞肺癌（NSCLC）患者、肉瘤患者、乳腺癌（BC）患者、MASC患者等十个癌种的患者。这些患者使用恩曲替尼进行治疗，结果显示，整体人群的客观缓解率（ORR）为63.5％（47/74），6.8％患者达到完全缓解（CR）；56.8％患者达到部分缓解（PR）；12.2％患者达到病情稳定（SD）。不同融合亚型有效率相近，中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为11.2个月和23.9个月。

　　令人满意的是，无论是发病率较高的NSCLC和BC,还是临床上缺乏有效治疗手段的肉瘤，抑或NTRK突变比率较高的MASC,均能从恩曲替尼治疗中取得较好的临床效果。安全性分析显示，NTRK融合阳性安全评估人群（n=68）中，大多数不良事件为1级、2级，仅有7.4%（5/68）的患者发生4级不良事件，整体耐受性好，安全性可控。脑转移是肿瘤治疗中最棘手的问题之一，由于血脑屏障的存在，脑部肿瘤受到药物的影响较小，临床上亟需一款高效、入脑效果强悍的抗肿瘤药物。而研究显示，恩曲替尼具有良好的颅外和颅内活性。合并研究的结果显示，74例患者中有16例患者合并脑转移（CNS），其中，4名（25%）获得颅内CR,4名为颅内PR,颅内ORR为50%，中位DoR为8个月，中位PFS为8.9个月。该结果说明恩曲替尼可强势入脑。

　　恩曲替尼治疗脑转移的作用机制已经在基础研究中得到证实。血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）由脑微血管内皮细胞（brain microvascular endothelialcells,BMEC）等组分构成，而渗透性糖蛋白（permeability glycoprotein,P-gp）血脑屏障BMEC腔面高表达，是影响药物通过血脑屏障的关键所在，是影响药物通过血脑屏障的关键所在。基础研究发现恩曲替尼是一种弱P-gp底物，与P-gp的亲和力差、相互作用较弱，使恩曲替尼可以更好的透过血脑屏障。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：恩曲替尼(ROZLYTREK/ENTRECTINIB)是不限年龄和癌种的抗癌特效药吗？

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