达拉非尼(TAFINLAR)联合曲美替尼治疗晚期胆管癌的效果怎么样？

　　近期，JAMA Oncology发表的一项研究结果显示，Nivolumab联合Ipilimumab在胆管癌中具有良好的抗肿瘤活性。而FGFR抑制剂——Pemigatinib在部分患者中同样具有良好的效果。近期，Lancet Oncology则探索了两款靶向药物——达拉非尼联合曲美替尼在携带BRAF V600E突变的晚期胆管癌患者中的疗效及安全性。

　　胆管癌是较为少见的恶性肿瘤，其侵袭性性较强，预后较差，多数患者在诊断时已处于晚期，5年生存率仅为18%。对于可手术的患者，标准治疗为手术治疗。对于不可手术的晚期患者，以吉西他滨和铂类药物组成的治疗方案为标准的一线治疗，中位PFS为8个月左右，中位OS为12个月左右，胆管细胞癌包括肝内胆管细胞癌、肝外胆管细胞癌以及胆囊癌，其复发率、预后与肿瘤的位置有关，目前已经发现了包括IDH1、FGFR2、BRAF及HER-2等基因突变，是胆管细胞癌的潜在治疗靶点，约5%~7%的胆管细胞癌患者携带BRAF基因突变，尤其是在肝内胆管细胞癌中，BRAF基因突变更为常见，携带BRAF V600E突变的肝内胆管细胞癌患者在诊断时往往处于更晚期，且更有可能出现淋巴结转移，其长期预后相对更差。

　　对于晚期胆管细胞癌患者而言，针对BRAF的靶向药物达拉非尼已经展示了一定的抗肿瘤效果，但是，其导致的毒性需要引起临床注意，帕博利珠单抗已经被FDA批准，用于微卫星不稳定或携带错配修复基因缺陷的实体瘤治疗，但仅有一小部分患者携带这两种分子异常。既往研究发现，BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼，可以降低患者皮肤的不良反应，并提高PFS和OS。与BRAF抑制剂单用相比，达拉非尼联合曲美替尼已经在包括转移性非小细胞肺癌、甲状腺癌、恶性黑色素瘤等批准应用。本研究旨在探索达拉非尼联合曲美替尼在携带BRAFV600E突变的转移性胆管癌患者中的疗效及安全性。

　　研究方法

　　这是一项II期、开放标签、单臂、多中心、篮子研究，共纳入9个国家19个研究中心，入组患者为组织病理学或细胞病理学确认的胆管细胞癌患者，年龄≥18周岁，且携带BRAF V600E突变，根据RECIST 1.1标准，具有一个可测量病灶，PS评分0~2分，具有足够的器官功能。患者既往应当接受吉西他滨为基础的治疗，且出现疾病进展或不可耐受。由于目前并不明确达拉非尼联合曲美替尼对患者胆管阻塞可能造成的影响，因此，对于胆红素升高超过正常上限三倍的患者不允许入组。符合入组标准的患者接受达拉非尼150mg，口服，每日两次，联合曲美替尼2mg，口服，每日一次的治疗，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。若疾病进展后，研究者认为患者可以从治疗中继续获益，则允许患者继续接受治疗。

　　前48周每8周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估。达拉非尼允许降低剂量至100 mg或75mg，每日两次的剂量，曲美替尼允许降至1.5mg或1mg，每日一次的口服剂量，但不允许在此基础上进行进一步剂量下调。研究由独立评审委员会对疗效数据及安全性数据进行独立审查。本研究的主要终点为ORR，次要研究终点为PFS、反应持续时间、OS以及安全性。

　　研究结果

　　从2014年3月至2018年7月，共计626例胆管癌患者接受筛查，其中57例患者携带BRAF V600E突变，共计43例患者入组并组成意向性分析人群，91%的患者为肝内胆管细胞癌，2%的患者为胆囊癌。全组队列的中位随访时间为10个月。

　　数据分析时，16%的患者仍然接受治疗。研究者评估的ORR为51%，6个月的反应持续率为67%，12个月反应持续率为13%，24个月反应持续率为13%；独立评审委员会评估的ORR为47%，研究者评估的反应持续时间为9个月。

　　数据分析时，分别出现29例PFS事件和23例OS事件。研究者评估的PFS为9个月，6个月PFS率为63%，12个月PFS率为30%，24个月PFS率为8%。中位OS为14个月，6个月OS率为84%，12个月OS率为56%，24个月OS率为36%。

　　安全性：全组患者达拉非尼联合曲美替尼的中位暴露时间为8个月，35%的患者因不良反应导致剂量下调，56%的患者因不良反应导致治疗中断，2%的患者导致治疗永久性终止，40%的患者出现严重不良反应，21%的患者出现治疗相关的严重不良反应，5%的患者死亡，但考虑与治疗无关，无治疗相关的死亡事件出现。

　　结论

　　达拉非尼联合曲美替尼在携带BRAF V600E突变的晚期胆管癌患者中，显示了一定的活性及可管理的安全性。因此对于晚期转移性胆管癌患者，应当考虑常规对BRAF V600E突变进行检测。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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