2011年,也就是肺癌专家Soda等人发现ALK重排作为NSCLC 潜在的致癌驱动因子后仅4年,
最初,克唑替尼是由辉瑞公司采用药物综合发现策略针对c-Met激酶所设计的。辉瑞公司的研究人员首先确定了一种3位取代的吲哚啉-2-酮衍生物SU-11274,然后将其优化为有效的c-Met抑制剂PHA-665752(舒尼替尼类似物)。由于其理化性质较差,如低溶解性、较差的膜透过性和代谢迅速等,通过基于结构的药物设计(SBDD),利用吲哚酮衍生物PHA-665752与c-Met激酶结构域结合的共晶体结构中揭示的新型ATP位点环镜进行设计,将核心骨架重新设计为新型的5-芳基-3-苄氧基-2-氨基吡啶核,这样的设计使3-苄氧基与母体化合物的2,6-二氯苯基位于同一口袋,但配体效率更高,致使新设计分子活性低。因此,针对活性和ADMET性质开展了进一步的优化,并最终获得了克唑替尼。
药理学耐药的主要原因是克唑替尼几乎不能透过血脑屏障,生物学耐药主要是药物作用靶点以及 ALK信号通路的改变,药物作用靶点改变包含ALK 激酶区突变(28%)以及ALK融合基因拷贝数扩增(9%),约30%~45%患者经
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