布加替尼/布吉他滨(Brigatinib)治疗ALK阳性非小细胞肺癌的效果怎么样？

       布加替尼也是一种新型 ALK抑制药物，表现出对大多数已知的ALK临床抗药性突变的抑制作用，并且对G1202R、G1202缺失显示中等抑制，优于克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼。

　　2016年，Huang和Ariad Pharmaceuticals的同事报告了一系列基于2-氨基嘧啶并含二甲基氧化膦（DMPO）的ALK抑制剂，布加替尼便是其中的化合物之一，相比未取代的类似物具有更高的活性和选择性。Ariad的ALK抑制剂开发采用了几条并行的策略，包括基于克唑替尼的结构修饰和构建2-氨基嘧啶化合物库。为了发现高效的ALK抑制剂，首先探索了将DMPO引入苯胺的C4’位置并保留C2’为甲氧基，保留甲氧基的目的旨在通过与邻近铰链的疏水小口袋相互作用，令人欣慰的是DMPO的引入确实提高了活性，但选择性不佳。通过对结构-活性关系（SAR）的分析，同时考虑对化合物溶解性的影响，进一步构建包含不同取代的化合物库，以提高活性和选择性。最终发现了化合物5（布加替尼），化合物5表现了对InsR和IGF1R良好的选择性。同时，化合物5的高效价得以良好保留，甲氧基与Leu1198、C5-氯原子与Leu1196以及二甲基氧化膦（DMPO）与DFG基序部分之间的相互作用增强。此外，独特的DMPO充当H键受体，有效促进分子内相互作用并稳定其U形构象。

　　2016年，一项II期、多中心、随机研究（ALTA）表明，对于克唑替尼耐药的晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者，布加替尼的疾病控制率（DCR）达到86％，而且产生明显的全身（ORR:54％）和颅内（ORR:67％）效应，以及持久的PFS（12.9个月）。

　　近期，ALTA-1L研究第二次期中分析结果在《临床肿瘤学杂志》（JCO）发表，中位随访时间24.9个月时，独立评审委员会盲法评估的PFS在布加替尼组和克唑替尼组分别为24.0个月和11.0个月（HR=0.49,P＜0.0001）。研究者评估的中位PFS分别为29.4个月和9.2个月(HR=0.43，P＜0.0001)。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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