胃肠道间质瘤患者常携带有KIT及PDGFRA等基因突变,针对这些突变已经有了相应的靶向治疗药物。目前的一线标准治疗为伊马替尼,80%的患者经过该药治疗后出现客观反应或疾病控制,中位PFS约为2年,约50%患者出现疾病进展,10年PFS率为9%。二线及三线的标准治疗手段包括舒尼替尼及Regorafenib,中位PFS分别为5.6个月和4.8个月,但患者疾病进展后目前无标准治疗手段。
INVICTUS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究,在北美、欧洲及亚洲12个国家的29个研究中心进行。患者年龄≥18周岁且具有至少一个可测量病灶,PS评分0-2分,既往接受伊马替尼、舒尼替尼及Regorafenib治疗后疾病出现进展或治疗过程中出现不可耐受的毒性反应。研究过程中,方案进行了修订,允许KIT及PDGFRA野生型患者入组。符合入组标准的患者按照2:1的比例随机分为瑞普替尼组或安慰剂组,研究根据患者既往治疗线数(3线vs. 4线及以后)及PS评分(0分vs.1-2分)进行分层。既往接受过4种及以上治疗方案的患者,入组比例限定在40%以内。安慰剂组患者疾病进展后允许交叉到瑞普替尼组治疗。接受瑞普替尼治疗进展后(无论是瑞普替尼组还是安慰剂组),若临床医生认为患者可以继续从瑞普替尼治疗中获益,则允许继续给予
从2018年2月至2018年11月,共计129例患者接受随机化,瑞普替尼组和安慰剂组分别为85例和44例患者,两组患者基线特点均衡可比。数据截止时,两组患者的在双盲阶段的中位随访时间分别为6.3个月和1.6个月。中位治疗剂量强度分别为100%和97%。安慰剂组有15例患者疾病进展后未交叉到瑞普替尼组治疗。
瑞普替尼组和安慰剂组分别有60%和84%的患者出现疾病进展或死亡,独立评审委员会评估的中位PFS分别为6.3个月和1.0个月,瑞普替尼可将疾病进展风险降低85% (HR=0.15, 95% CI, 0.09–0.25; P<0.0001),6个月的PFS率分别为51%和3.2%。研究者评估的中位PFS分别为4.7个月和1.0个月,疾病进展风险降低81% (HR=0.19, 95% CI 0.12–0.32)。
安全性:瑞普替尼组最常见的3度级以上治疗相关不良反应发生胜率分别为脂肪酶升高(5%)、高血压(4%)、乏力(2%)和低磷血症(2%),安慰剂组最常见的3度及以上治疗相关不良反应为贫血(7%)、乏力(2%)、腹泻(2%)、食欲下降(2%)、脱水(2%)、高钙血症(2%)、急性肾损伤(2%)和肺水肿(2%)。两组治疗相关的严重不良反应发生率分别为9%和7%,分别有6%和2%的患者因治疗相关的不良反应导致剂量下调,分别有5%和2%的患者治疗终止。两组分别有2例和1例患者因治疗相关的不良反应导致死亡事件出现。标准治疗进展的晚期胃肠道间质瘤患者,再接受
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