普奈替尼/普纳替尼(PONATINIB)可为耐药的慢性期慢性粒细胞白血病患者带来获益？

　　普纳替尼是一种激酶抑制剂。普纳替尼在体外抑制ABL和T315I突变体ABL酪氨酸激酶的活性有IC50浓度分别为0.4和2.0 nM.普纳替尼抑制另外的激酶在体外的活性有IC50浓度0.1和20 nM间，包括VEGFR,PDGFR,FGFR,EPH受体和激酶的SRC家族，和KIT,RET,TIE2，和FLT3的成员。普纳替尼在体外抑制表达天然或突变体BCR-ABL,包括T315I细胞的生存能力。

　　相关研究（PACE；NCT01207440）显示，第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）普纳替尼（PON）可为对第二代TKI耐药或无法耐受的慢性期慢性粒细胞白血病（CP-CML）患者带来较深的疾病缓解和持续的生存，该研究事后分析显示PON的剂量与不良反应、疾病缓解的发生存在一定关联。II期OPTIC研究（NCT02467270）探索了根据治疗缓解情况调整剂量的PON治疗方案在耐药或难治CP-CML患者中的疗效，该研究的初步分析结果将在近期召开的2021年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上公布。

　　研究纳入对≥2种TKI无法耐受/耐药，或具有BCR-ABL1 T315I突变的CP-CML患者，随机分配接受起始剂量每日45mg（队列A:45mg→15mg）、每日30mg（队列B:30mg→15mg）、每日15mg（队列C）的PON治疗。队列A、B中BCR-ABL1IS表达≤1%的患者PON剂量减至15mg.该研究的主要终点为治疗12个月时BCR-ABL1IS表达≤1%，次要终点包括细胞遗传学和分子生物学缓解、安全性。

　　研究共纳入283例患者进行随机分组（A/B/C:n=94/95/94）。患者中位年龄48岁（范围：18-81岁），98%的患者接受过≥2种TKI治疗，55%的患者接受过≥3种TKI治疗；99%的患者对TKI耐药，40%的患者基线具有≥1种突变（23%为T315I突变）。初步分析显示，中位随访32个月时，134例（47%；n=50/41/43）患者仍在接受PON治疗，204例（72%）患者PON暴露时间≥12个月。治疗12个月时，队列A中44%的患者、队列B中29%的患者、队列C中23%的患者BCR-ABL1IS表达≤1%，队列A达到研究终点。队列A、B中48例（29%）患者PON剂量减至15mg.

　　最常见的≥3级治疗相关不良事件（TEAE）为血小板减少症（27%）、中性粒细胞减少症（17%）、贫血（7%）。队列A、B、C中分别有10%、5%、3%的患者出现不良事件，分别有4%、4%、3%的患者出现严重不良事件。队列A、B、C中分别有46%、35%、32%的患者因为TEAE减少PON的剂量，分别有19%、16%、14%的患者因为TEAE停用PON.

　　OPTIC研究的初步分析显示：基于治疗缓解情况调整剂量的PON治疗方案可能会为CP-CML患者，尤其是未存在T315I突变的患者带来获益。普纳替尼对于对第二代TKI耐药的CP-CML患者，无论是否存在BCR-ABL1突变，BCR-ABL1IS表达≤1%均可带来较好的生存结局。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：普奈替尼/普纳替尼(PONATINIB)的疗效和安全性详细说明

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