我们知道EGFR基因突变的患者可以使用易瑞沙来进行靶向治疗,但是如果EGFR基因下游的KRAS基因发生了激活突变,就导致了“短路”,也就是下游的KRAS基因可以驱动肿瘤增殖了,上游EGFR再用易瑞沙抑制效果就不好了。但是“魔高一尺,道高一丈”,
机制上是
先看体外实验,A549、H441和H460是三种非小细胞肺癌的细胞系,它们的特点是EGFR基因野生型(没有发生突变),但是KRAS基因发生了突变,这三种细胞系,如果使用易瑞沙处理几乎不出现凋亡现象,即易瑞沙对这种癌细胞没有什么作用。而帕比司他可以促进这三种癌细胞凋亡,但是如果将帕比司他和易瑞沙联合使用,则三种KRAS突变的非小细胞肺癌细胞凋亡比例最大,即这两种药物具有协同作用。
对于易瑞沙和帕比司他联合处理KRAS突变的肺癌细胞系后,检测一些基因的表达谱发现,一些与EGFR、E2F基因靶标相关基因下调,YAP/TAZ信号通路调控EGFR的配体,在KRAS突变的癌症发生过程具有重要作用,而帕比司他和易瑞沙联合会下调TAZ和EGFR信号通路的基因。
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