凡德他尼(Vandetanib)联合依维莫司可治疗ACVR1突变型弥漫性脑桥胶质瘤？

       凡德他尼（Vandetanib）是一种VEGFR/RET/EGFR抑制剂，靶向抑制ACVR1，降低了DIPG细胞的体外活性，但其穿过血脑屏障的能力有限。除了mTOR外，依维莫司还可抑制ABCB1 (P-gp)和ABCG2（BCRP），在体外与凡德他尼联合应用时，在DIPG细胞中表现出协同作用。动物实验表明联合用药在ACVR1突变患者来源的DIPG异种移植模型体内耐受性良好，显著延长生存期并缩小肿瘤。四例ACVR1突变的DIPG患者进行联合治疗，提示了未来临床研究的剂量和毒性概况。

　　研究人员通过Benevolent人工智能平台，搜索了856种可能抑制ALK2蛋白（由ACVR1基因编码）的化合物，找到四种针对ACVR1已经被批准的药物（凡德他尼， 达沙替尼， 克唑替尼和尼达尼布），但由于血脑屏障外排转运体ABCB1 (P-gp)、 ABCG2（BCRP）的作用，通过血脑屏障有限。人工智能平台建议凡德他尼或达沙替尼与mTOR / FKBP12抑制剂如依维莫司或西罗莫司的组合。由于依维莫司具有较高的亲和力，靶向mTOR / FKBP12已经被批准用于癌症治疗，研究人员选择它作为候选mTOR / ABC转运蛋白抑制剂。凡德他尼和达沙替尼在临床试验中与依维莫司联合使用表明这两种组合已经被考虑应用于儿童和成人。

　　四名DIPG患者在立体定向活检和/或外周血中发现ACVR1突变，并接受凡德他尼和mTOR抑制剂依维莫司联合治疗。其中3例注释了临床细节和治疗相关的毒性。另外一例DIPG患者在复发时接受了凡德他尼和依维莫司联合治疗，随后随访失败。

　　使用生化分析来评估这些化合物抑制ALK2蛋白的能力，结合DIPG中发现常见的突变位点，并与ACVR1参考抑制剂LDN-214117相比较。野生型和突变型ACVR1的IC50值无显著差异(包括构成性激活突变Q207E)。然而，凡德他尼对ACVR1的效力是达沙替尼或克唑替尼的5-6倍，但比LDN-214117低9倍(P<0.0001，方差分析)。凡德他尼与P-gp和BCRP的相互作用较弱，Caco-2渗透率试验显示依维莫司以及联合治疗显著降低了P-gp和BCRP对照底物的B-A相对渗透率(p<0.0001, t检验)。

　　在体内评估联合治疗的疗效之前，研究人员首先确保联合治疗在非种植肿瘤小鼠中耐受性良好，体重没有在允许的参数范围外下降。研究人员使用两个不同的DIPG小鼠模型-人源性异种移植(PDX)模型HSJD-DIPG-007(H3F3A K27M、ACVR1 R206H突变细胞系)和基因工程小鼠模型(GEMM) 进行联合治疗研究。结果表明，联合治疗与单独使用任何一种药物相比生存周期更长(log-rank p=0.0034)。同时，数字液滴PCR和免疫组织化学染色表明ACVR1 R206H在联合治疗后表达水平显著下降。

　　在同种异体移植的基因工程小鼠模型中，研究人员观察到中位生存期从38天延长到60天，由于对照组出现一只小鼠生存周期较长，在生存分析中未能达到统计学显著性差异 (log-rank p=0.200)。

　　案例#1是一位七岁患有DIPG的女患者，被给予标准聚焦光子束放疗。然后，她接受了依维莫司单药三个周期的治疗。在检测到ACVR1 G328V突变后，加入凡德他尼进行同情使用，与依维莫司联合治疗共7个疗程。联合治疗剂量参考了凡德他尼+/-达沙替尼在DIPG中的临床实验以及凡德他尼/依维莫司对晚期/转移性成人肺癌的I期试验，剂量为：凡德替尼65mg/m2/天，依维莫司4mg /m2/天。与依维莫司单药相比，毒副反应增加，但患者可以接受并能够恢复学校业余活动。由于短暂的临床恶化，治疗在第1和第5疗程中暂时停止 (出现面部下垂加重，说话含糊不清，精神不稳)。两次间隔以相同剂量重新启动，MRI显示结果稳定，短期类固醇治疗后改善。在第6疗程，患者发展为高血压3级，与类固醇无关。凡德他尼治疗暂时被停止，直到使用氨氯地平后血压降至≤1级。依维莫司也在同一时间维持剂量。后续MRI显示局部肿瘤进展缓慢但稳定。在第7疗程，患者出现口齿不清和共济失调，联合治疗在确诊11个月后终止，没有进一步接受全身治疗和放疗。随后的8个月，由于在这期间停止使用类固醇，她的平衡和活动下降回到基线水平。但最终她又出现了更严重的口齿不清和共济失调。MRI证实肿瘤局部进展并转移到左侧脑室。患者在一个月后去世，诊断后的总生存期为20个月。尸检结果显示，肿瘤细胞浸润整个脑干。此外，在所有部位均发现了HIST2H3C和ACVR1突变。在左下脑桥检测到较高频率的KRAS G12A突变，这是在活检中从未发现的突变。已知该突变对EGFR和其他RTK抑制剂耐药，包括凡德他尼，这也解释了患者最终治疗失败。因为乳腺癌脑转移过程中会发生基因表型的改变，与原发灶相比EGFR和HER2扩增明显增加，20%的HER2阴性乳腺癌脑转移组织变为HER2阳性，50%的激素阳性乳腺癌脑转移组织发生激素受体表达缺失等情况的出现，建议对脑转移灶进行基因检测与原发灶进行对比。案例#2和案例#3的诊断后的总生存周期分别是9个月和16个月。

　　凡德他尼和依维莫司联合治疗在儿童ACVR1突变的DIPG的患者中是一种可行的试验性治疗，根据立体定向和/或液体活检方法以便于进一步指导临床实验。通过连续的液体活检进行基因检测，分析治疗引起的变化将有助于提高对克隆进化及其机制和耐药的认识。泛生子脑肿瘤基因检测系列产品包括H3F3A、HIST1H3B、HIST1H3C和ACVR1在内的多个胶质瘤常见分子标志物，可为脑肿瘤患者的预后、治疗等方面提供参考依据。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：凡德他尼(VANDETANIB)在甲状腺髓样癌中的作用如何？

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