INVICTUS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心的Ⅲ期临床试验,共入组129例预先至少接受过3种疗法的患者,试验组与安慰剂组患者的比例为2∶1(瑞普替尼,150 mg qd)。在疾病进展后,
与安慰剂相比,接受瑞普替尼治疗的患者死亡风险降低了64%,中位OS为15.1个月,而安慰剂组为6.6个月(HR=0.36,95% CI 0.20~0.62;P = 0.0004)。此次发表的安全性分析进一步鉴别并去除了疾病导致的不良事件,结果显示,
胃肠道间质瘤或GIST通常是由激酶基因KIT和PDGFRA中的激活突变驱动的。常规的TKI的设计均为与ATP结合区竞争性结合,无论伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼,还是Avaprinitib,均为这种设计,阻止蛋白磷酸化,但随着继发性耐药突变的出现,抑制剂可能会失去预防激酶激活的能力,从而导致癌细胞增殖,也就是所谓的耐药性。
瑞普替尼则是采取的另一种抑制策略。由于激酶的激活需要两个关键区域的相互作用:激活开关区域和开关口袋区域。临床前研究显示,瑞普替尼与激活开关和开关口袋均结合,并将激酶锁定在非活性状态。业已证明,这种双重作用机制有效地抑制了KIT和PDGFRA激酶中广谱的突变造成的激酶活化,而这些激酶活化在晚期GIST中驱动耐药性发生和疾病进展。值得注意的是,在瑞普替尼之前还没有针对靶向开关口袋的TKI获批,瑞普替尼填补了这类靶向激酶工作关键部位药物的空白。
虽然在晚期GIST的后线治疗中,瑞普替尼已经取得了临床的认可。在瑞普替尼获得美国FDA批准上市后,5月28日其又获得美国国立综合癌症网络(NCCN)指南的推荐。最新发布的《NCCN软组织肉瘤临床实践指南》2020 V2.版本中,
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