艾伏尼布/依维替尼联合阿扎胞苷显著改善急性髓性白血病患者的预后？

       6-10%的急性髓性白血病(AML)患者会发生异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)突变，艾伏尼布是一种高效的口服IDH1(mIDH1)抑制剂，FDA批准其用于复发性/难治性mIDH1AML成人患者和年龄≥75岁的新诊断mIDH1AML成人患者，或无法使用强化诱导化疗(IC)的合并症成人患者。一项纳入23例新诊断mIDH1AML患者的1b期研究数据显示，艾伏尼布+阿扎胞苷(IVO+AZA；NCT02677922)具有良好的安全性特征和令人惊艳的临床活性。

　　在这项全球、双盲、随机、安慰剂对照、Ⅲ期研究中，患者以1:1的比例随机分配至IVO500mg每日一次+AZA75mg/m2皮下或静脉给药，连续7天，28天为一个周期，或安慰剂+AZA(PBO+AZA)，并按区域和新发与继发性AML（sAML）进行分层。

　　关键入组标准：未经治疗的AML（WHO标准），中心证实的mIDH1状态，不适合IC,ECOG0-2.主要终点：无事件生存期（EFS；从随机化至治疗失败的时间，即第24周未达到完全缓解[CR]、缓解后复发或任何原因导致的死亡）。关键次要终点：CR率、总生存期(OS)、CR+CR伴部分血液学恢复(CRh)率和客观缓解率(ORR)。

　　146例患者接受了随机分组：72例接受艾伏尼布+阿扎胞苷（中位[四分位距]年龄，76.0[70.5-79.5]岁），74例接受PBO+AZA（中位[四分位距]年龄，75.5[70.0-80.0]岁）。在艾伏尼布+阿扎胞苷组中，54例(75.0%)患者为新发AML,18例(25.0%)患者为sAML.根据ELN指南，接受艾伏尼布+阿扎胞苷的16例(22.2%)患者与接受PBO+AZA的20例(27.0%)患者具有低危细胞遗传学风险。39例(26.7%)患者仍在接受治疗（艾伏尼布+阿扎胞苷组27/72例患者vsPBO+AZA组12/74例患者）。

　　EFS具有统计学差异(HR=0.33[95%CI0.16，0.69]；P=0.0011)，IVO+AZA组患者的EFS显著更高。IVO+AZA组的中位OS为24.0个月，PBO+AZA组为7.9个月(HR=0.44[95%CI0.27，0.73]；P=0.0005)。IVO+AZA组的CR率为47.2%（34/72例患者；95%CI35.3%，59.3%），PBO+AZA组为14.9%（11/74例患者；95%CI7.7%，25.0%）(P<0.0001)。IVO+AZA组和PBO+AZA组至CR的中位时间分别为4.3个月和3.8个月。IVO+AZA组的CR+CRh率为52.8%（38/72例患者；95%CI40.7%，64.7%），PBO+AZA组为17.6%（13/74例患者；95%CI9.7%，28.2%）(P<0.0001)。IVO+AZA与PBO+AZA第24周的CR率分别为37.5%和10.8%。IVO+AZA治疗的ORR为62.5%（45/72例患者；95%CI50.3%，73.6%），PBO+AZA治疗的ORR为18.9%（14/74例患者；95%CI10.7%，29.7%）(P<0.0001)。所有报告的P值均为单侧。

　　接受艾伏尼布+阿扎胞苷对比PBO+AZA的患者中发生率>20%的常见所有等级不良事件(AE)为恶心（42.3%vs38.4%）、呕吐（40.8%vs26.0%）、腹泻（35.2%vs35.6%）、发热（33.8%vs39.7%）、贫血（31.0%vs28.8%）、发热性中性粒细胞减少（28.2%vs34.2%）、血小板减少（28.2%vs20.5%）、便秘（26.8%vs52.1%），和肺炎(23.9%vs31.5%)。

　　66例(93.0%)接受IVO+AZA的患者和69例(94.5%)接受PBO+AZA的患者发生了≥3级AE.接受IVO+AZA对比PBO+AZA的患者中发生率>20%的常见≥3级AE包括中性粒细胞减少性发热（28.2%vs34.2%）、贫血（25.4%vs26.0%）、血小板减少（23.9%vs20.5%）和肺炎（22.5%vs28.8%）。经研究者评估，艾伏尼布+阿扎胞苷组和PBO+AZA组的所有级别分化综合征(DS)的发生率分别为14.1%和8.2%，≥3级DS的发生率分别为4.2%和4.1%。根据独立数据监查委员会的建议，由于存在获益证据，提前停止进一步研究入组。

　　与PBO+AZA相比，艾伏尼布+阿扎胞苷显著改善了不适合IC治疗的新诊断mIDH1AML患者的EFS、OS和临床缓解状态(CR、CR+CRh、ORR)。IVO+AZA的安全性良好，且与既往研究一致。这些数据表明了IVO+AZA在这部分难治疗AML人群中的临床获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：依维替尼/艾伏尼布(TIBSOVO)是治疗急性骨髓性白血病的靶向新药？

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