间歇性淋巴瘤激酶(ALK)是一种跨膜蛋白酪氨酸激酶,属于胰岛素受体激酶亚家族,它首次发现于间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),以一种核磷素(NPM)-ALK融合形式,这是T细胞非霍奇金淋巴瘤的一种亚型,常与染色体异位有关,并且许多癌症被发现与不同形式的ALK融合有关,多项研究表明抑制ALK激酶活性的治疗策略可能产生较少的副作用。尽管这些ALK抑制剂在临床应用中显示了良好的疗效,但随着时间的推移,耐药仍然是一个严峻的挑战,因此作者想要设计一种PROTAC作为间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 的新型强效降解剂。
首先,作者通过大量的文献阅读与检索,发现Jiang的团队报道了基于
基于上述原因,作者设计并合成了一系列基于艾乐替尼的CRBN招募ALK PROTACs,通过不同长度和类型的连接物将两个艾乐替尼类似物(36和37)和pomalidomide.然后评估H3122 (EML4-ALK) 和 Karpas 299 (NPM-ALK) 细胞株中所有目标化合物被ALK融合蛋白降解和抑制癌细胞增殖的能力。
之后作者首先进行ALK双功能小分子降解剂的设计和初步评价,ALK激酶结构域与
作者为验证连接器在PROTACs设计中的重要作用,采用了不同的连接器与ALK配体连接,化合物14、22和25在两种alk阳性细胞株中均表现出轻微的抗增殖活性,IC50值约为100 nM.降解剂17在两种alk阳性细胞株中均表现出了与艾乐替尼和亲本抑制剂36相当的抗增殖活性,证明了作者的猜想。
之后,作者为确定最佳的连接长度与类型,连接器的类型和长度也可以通过调节生物活性和物理化学性质来影响有效的PROTACs的开发。因此作者通过实验,根据western blotting和抗增殖数据,我们选择最有效的化合物17作为代表性化合物进行进一步研究,其分子量为711.78,相对较小,本研究中的降解剂17在两种ALK阳性细胞株中均表现出与艾乐替尼相当的有效的抗增殖活性。但其降解能力仍需进一步的研究,所以作者继续进行了下一步的实验。
然后,作者设计了带有甲基化pomalidomide部分的类似物20作为降解剂17的阴性对照,以消除CRBN结合与
最后,作者进行了动物实验,一旦肿瘤达到大约90mm3,小鼠被随机分配到6个治疗组:载体对照组,阳性对照组和17治疗组,按照设定好的给药剂量和给药途径。最终结果表明,与对照组相比,阳性对照组和所有17个治疗组的肿瘤体积和重量均显著减少,此外,17药组(静脉注射,10 mg/kg)肿瘤体积明显减小,肿瘤生长抑制率为75.82% (P = 0.0017),低于阳性对照组(63.82%,P.O, 艾乐替尼, 20 mg/kg),并且没有一个处理组显示出显著的体重下降或其他毒性迹象,综上所述,化合物17表现出较强的抑瘤效果,抑瘤率为75.82%,优于口服20 mg/kg的阿勒替尼(63.82%)。这一体内结果清楚地证实了ALK降解物的价值。
总之,作者在本研究中,设计并合成了一系列以ALK降解物为基础的PROTACs,通过不同长度和类型的连接器将两种艾乐替尼前体(36和37)与pomalidomide连接,合成出的化合物17达到了良好的治疗目的,这些结果表明,基于
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