克唑替尼/赛可瑞(Crizotinib)联合darovasertib可以治疗葡萄膜黑色素瘤？

       2021年12月7日，IDEAYA Biosciences公司宣布，评估darovasertib和克唑替尼（crizotinib）合成致死组合的一项1/2期临床试验获得最新积极数据。Darovasertib是一款潜在的“first-in-class”PKC抑制剂，克唑替尼是cMET抑制剂。试验结果表明，所有接受该治疗组合给药的可评估转移性葡萄膜黑色素瘤（MUM）患者（n=16），均显示出肿瘤缩小，获得100%的疾病控制率（DCR），与31%的总缓解率（ORR）。

　　葡萄膜黑色素瘤是一种影响眼睛的罕见侵袭性黑色素瘤。患者通常预后不良，目前还没有被接受的最佳治疗方案。多达50%的葡萄膜黑色素瘤患者最终会发展为转移性疾病。当癌症扩散到眼睛以外时，只有大约一半的患者能活过一年。而目前疗法使患者通常只能获得约转0至5%的ORR,具有高度未满足医疗需求。PKC是一类蛋白激酶，在多种细胞功能中发挥重要作用，包括调控基因表达、蛋白分泌、炎症应答、细胞的增殖和死亡。PKC家族位于MEK/MAPK信号通路的上游，G蛋白信号通路的下游。无论是上游的GNAQ或GNA11的基因突变，还是PRKC基因融合，都可导致PKC被持续性激活，从而诱发癌症。大约90%的葡萄膜黑色素瘤患者存在GNAQ或GNA11突变，导致对PKC活性的依赖。

　　截至2021年11月25日时，该试验入组的22例接受过大量预治疗的葡萄膜黑色素瘤患者，接受了darovasertib和克唑替尼治疗组合给药，其中16例可评估。初步中期数据的关键结果包括：100% DCR:16例接受>1次肿瘤扫描的可评估患者中，均证明肿瘤缩小。31% ORR:13例接受>2次肿瘤扫描的患者中，有4例获得根据RECIST 1.1确定的确认部分缓解（PR）；无患者在第2次扫描前停止治疗。其中6例（46%）观察到肿瘤缩小>30%。Darovasertib和克唑替尼组合疗法表现出可管理的安全性特征，药物相关严重不良事件（SAE）发生率较低；主要为1级或2级药物相关不良事件。

　　IDEAYA Biosciences总裁兼首席执行官Yujiro S. Hata先生表示：“这些数据为PKC抑制剂和cMET抑制剂的合成致死组合提供了临床概念验证，我们期待在其他潜在肿瘤环境中对这种新型组合进行探索性评估，包括GNAQ或GNA11突变的皮肤黑色素瘤，和MET扩增或过表达的肿瘤。”如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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