近期,
在HCC患者中,仑伐替尼治疗的复发性肿瘤与原发肿瘤相比,表达程序性死亡配体1(PD-L1)较低,浸润调节性T淋巴细胞(Treg)较少。在接受抗PD-1治疗的C57BL/6野生型小鼠中,当联合
探索机制发现:一方面,成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)是体外仑伐替尼下调PD-L1最关键的靶点。仑伐替尼阻断FGFR4-GSK3β促进了PD-L1的蛋白酶体途径降解,从而增强了干扰素-γ预处理的HCC细胞对T淋巴细胞杀伤的敏感性。另一方面,抗PD-1治疗后IL-2水平升高,但仑伐替尼治疗可以阻断FGFR4,抑制其下游信号转导和转录激活因子5(STAT5)磷酸化,减少幼稚T淋巴细胞向Treg分化。
通过调节C57BL/6-Foxp3DTR(DEREG)小鼠中Treg数量和肿瘤FGFR4水平发现:高表达FGFR4和高Treg浸润的肝癌对联合治疗更敏感。最后对患者队列进行分析发现:虽然高表达FGFR4和高Treg浸润的肝癌拥有免疫耐受微环境,但在接受联合治疗时有更高的反应率。研究表明,仑伐替尼可通过阻断FGFR4降低肿瘤PD-L1水平和Treg分化以提高抗PD-1疗效。肿瘤中FGFR4表达水平和Treg浸润水平可作为指导
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2024-03-24
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