本研究纳入局部晚期/转移NTRK融合阳性实体瘤并随访≥12个月的患者,主要终点为盲态独立中心审查(BICR)的ORR和DoR,次要终点包括无进展生存期(PFS)、颅内疗效和安全性,可评价安全性的人群包括所有≥1次
在临床截止日期前,NTRK疗效评估人群包括121例晚期或转移性实体瘤患者并接受了≥1次的
中位生存随访25.8个月,中位治疗时间为11.0个月。在疗效评估人群中,74/121例(61.2%)达到OR: 19例CRs(15.7%),55例PRs.除神经母细胞瘤外,所有肿瘤类型均有反应。与接受过≥1次既往系统治疗的患者相比(n=44/84,ORR 52.4%),在疾病转移之前没有接受过任何系统治疗的患者中,恩曲替尼有更高的响应率(n=30/37,ORR 81.1%)。
恩曲替尼在NTRK1(26/48,54.2%)或NTRK3 (47/67,70.1%)基因融合患者中产生了相似的应答率。6例NTRK2基因融合患者中有1例(16.7%)肿瘤减少。总的来说,没有观察到恩曲替尼应答和融合伴侣之间的关系。对恩曲替尼的反应通常发生在早期(第一次反应的中位时间,0.95个月),大多数患者发生在第一个治疗周期结束时,即第4周,基线评估观察到了第一次反应。74例OR患者的中位DoR/BICR为20.0个月。5例SD无反应患者也持续治疗≥8个月。在数据统计截止时,121例可评估疗效的患者中有72例(59.5%)发生疾病恶化或死亡,中位PFS为13.8个月,中位OS为33.8个月。6个月时无事件PFS的概率为0.74,12个月时为0.53,18个月时为0.41.
在11例BICR基线可测量中枢神经系统转移的患者中,颅内ORR为63.6% (n=7,3例CRs,4例PRs),颅内DoR中位值为22.1,颅内中位PFS 为19.9个月;6例患者预后差(3例中枢神经系统疾病进展,3人死亡)。一名甲状腺癌患者为PD,有最佳颅内反应和总PR.在BICR基线无法测量的中枢神经系统转移患者中,有3例为CR, 5例为非CR/PD.
安全性分析包括可评价恩曲替尼安全性的总体人群(n=626例患者;583名成人,43名儿童),在数据截止时,NTRK融合阳性安全评估人群的中位治疗时间为8.3个月,总体安全人群的中位治疗时间为6.4个月。
NTRK融合阳性(90.7%)和总体安全人群(92.0%)中的大多数患者均经历过≥1次TRAE,这些人群报告的TRAE大多为1-3级,最常见的是味觉障碍、腹泻、疲劳和体重增加。24例(12.4%)NTRK融合阳性安全人群、72例(11.5%)总体安全人群报告了严重TRAE.最常见的是神经系统疾病(包括头晕和认知障碍),数据截止时,5例死亡患者与恩曲替尼可能有潜在关系。大多数TRAE是可逆的,并在剂量减少或调整后得到解决。来自早期临床研究截止前(2018年10月31日)的数据支持了欧洲批准
与先前报道的数据相比,这项更新的恩曲替尼I/II期临床试验的综合分析纳入了更多的患者和更长的随访时间。在NTRK融合阳性实体瘤患者中,恩曲替尼继续实现了持久的全身反应,并且在基线有CNS转移的小队列患者中与颅内缓解相关,这表明恩曲替尼可实现CNS患者的治疗。虽然NTRK融合很少见,本研究鼓励实体瘤患者更广泛地筛查这些融合基因,因为他们可能受益于
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