抗真菌药物艾沙康唑(Cresemba/Isavuconazole)的作用机制和药代动力学

       艾沙康唑通过抑制细胞色素P450（CYP）介导的14α-羊毛甾醇去甲基化，使得真菌细胞膜麦角固醇合成受抑制，毒性中间产物羊毛固醇蓄积，导致了真菌细胞膜结构和功能紊乱、通透性增加和细胞死亡。与其他唑类药物相比，艾沙康唑特殊的分子结构[N-（3-乙酰氧基丙基）-N-甲基氨基]-羧甲基基团侧链（含有2个手性中心），可使三唑环定向与真菌CYP51蛋白的结合袋接合，从而赋予其较广的抗真菌谱，包括对唑类[如伊曲康唑（itraconazole）、伏立康唑（voriconazole）和泊沙康唑（posaconazole）]耐药的真菌等均具有良好的抗菌活性。

　　艾沙康唑以水溶性前药艾沙康唑硫酸酯（isavuconazoniumsulfate）的形式静脉或口服给药。静脉制剂无需添加β-环糊精促进药物溶解，避免了环糊精载体导致肾毒性的风险；口服药物亦不受进食、抑酸剂或黏膜炎的影响。艾沙康唑的口服生物利用度高达98%，给药剂量与静脉注射相同，负荷剂量为每8h给药200mg艾沙康唑（相当于372mg艾沙康唑硫酸酯），共6剂，维持剂量为每24h给药1剂。艾沙康唑遵循剂量依赖性药代动力学，在健康受试者中静脉注射1h或口服给药2~3h可达到最大血药浓度，且个体差异小。艾沙康唑的蛋白结合率高（约98%），组织分布广。研究人员等在大鼠模型中应用定量全身放射自显影法，测定了口服给药（25mg·kg-1）后艾沙康唑的组织浓度分布，发现单次给药1h后胆汁和肝脏中药物浓度最高，骨骼和眼内药物浓度最低；单次给药24h后，脑组织浓度可达血浆浓度的1.8倍。在每天1次给药14d内，艾沙康唑可在除大肠黏膜、尿液以外的各器官、组织或体液中达到药物稳态水平，且无药物蓄积。艾沙康唑经CYP3A4/5代谢，肾脏排泄率小于1%，在轻中度肝功能不全（ChildPughA级和B级）和肾功能不全患者中无需调整用量。艾沙康唑半衰期较长（静脉注射为76~104h,口服为56~77h），不存在暴露-反应关系。

　　艾沙康唑的治疗浓度范围尚未明确。研究人员在SECURE临床试验队列中观察到，标准剂量给药时，97%的患者艾沙康唑谷浓度波动在1~7mg·L-1，不同时间点谷浓度变异系数的平均值仅23%。研究人员在真实世界研究中观察到，超过90%的患者血药浓度大于1mg·L-1，且未发现艾沙康唑药物浓度和疗效之间的联系，均提示用药期间无需进行治疗药物浓度监测（therapeuticdrugmonitoring,TDM）。然而，也有研究发现在接受肾脏替代治疗或体外膜肺氧合的IFD患者中，艾沙康唑中位血药浓度均小于1mg·L-1，且体外膜肺氧合患者需要双倍标准剂量给药才能达到临床试验确定的平均谷浓度水平（3mg·L-1）。另外，在艾沙康唑治疗失败或治疗中出现不明原因的肝功能损害，以及肥胖、中度肝衰竭、年龄小于18岁的患者中，艾沙康唑血药浓度亦存在差异，提示特定人群艾沙康唑TDM的必要性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：艾沙康唑(ISAVUCONAZOLE)治疗侵袭性真菌病的作用机制

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