塞尔帕替尼/赛普替尼(Retevmo)辅助治疗RET融合阳性早期非小细胞肺癌效果显著？

       LIBRETTO-432是全球首个RET高选择性抑制剂塞尔帕替尼辅助治疗早期RET融合非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅲ期临床研究。肺癌是全球范围内最常见的癌症类型和最常见的癌症死亡原因，2018年全球有200万肺癌新发病例和176万肺癌死亡病例。临床中大约有30%的NSCLC患者在诊断时处于疾病早期（ⅠB-ⅢA）阶段。这些患者的标准治疗选择为根治性局部区域治疗联合或不联合辅助治疗，然后进行监测直至疾病进展或复发，但有高达三分之二的患者会发生肿瘤复发并最终死于转移性疾病。此外，目前的辅助治疗研究大多关注于接受完全切除术后的患者，而很少关注到那些无法切除或未接受切除术但接受了以治愈性为目的的根治性放射治疗的早期患者。由此可见，早期NSCLC患者仍有巨大未满足的治疗需求，需要寻求更有效的辅助治疗手段，以进一步延迟局部治疗（手术和/或放疗）后的疾病复发或进展。

　　RET融合阳性NSCLC患者具有可识别的致癌驱动因素。但是，此类早期患者的辅助治疗仍主要参考与不携带驱动基因改变的NSCLC患者相同的标准治疗。有越来越多的证据表明，无论疾病分期如何，针对疾病潜在驱动基因进行治疗可以改善患者结局。在晚期RET融合阳性NSCLC领域，高选择性RET抑制剂塞尔帕替尼已被证实具有明确的抗肿瘤活性和可控的安全性；目前已有RET抑制剂辅助治疗RET融合阳性早期NSCLC患者的临床研究，比如已经启动的全球多中心LIBRETTO-432研究。希望这些创新药物能够为早期RET融合NSCLC患者提供更有效的治疗选择，实现长期无复发生存。

　　LIBRETTO-432（NCT04819100）是一项评价在根治性治疗后使用塞尔帕替尼辅助治疗ⅠB-ⅢA期RET融合阳性NSCLC患者的Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，主要终点是研究者评估的无事件生存期（EFS）。与以往辅助靶向治疗相比，该研究最大的不同是不仅纳入了根治性切除术后的患者，还纳入了根治性放疗后的患者，使得更多接受了不同形式根治性治疗的患者能够得到使用塞尔帕替尼的机会。研究主要的入排标准如下：

　　入组标准：

　　1.必须患有经组织学确诊的ⅠB、Ⅱ或ⅢA期NSCLC（第8版）。

　　2.肿瘤中必须存在经聚合酶链式反应（PCR）或二代测序（NGS）检测出的激活的RET融合基因。

　　3.既往必须曾接受针对ⅠB、Ⅱ或ⅢA期NSCLC的以治愈为目的的局部区域根治性治疗（手术或放射治疗）。

　　排除标准：

　　1.如果已知存在NSCLC的其他致癌驱动基因突变。

　　2.小细胞肺癌证据。

　　3.根治性治疗后疾病复发或疾病进展的临床或影像学证据。

　　4.既往曾接受选择性RET抑制剂（例如，塞尔帕替尼或Pralsetinib）治疗。

　　值得一提的是，LIBRETTO-432是全球首个将RET高选择性抑制剂应用于辅助治疗的Ⅲ期研究，计划在全球30个国家和地区开展，共入组170名患者，其中包括中国22家中心，广东省人民医院是中国的牵头单位。中国首家中心于2021年12月启动，并于2022年1月成功完成全球首例患者给药。塞尔帕替尼在RET融合阳性NSCLC患者晚期治疗中的疗效和安全性已经得到肯定，希望该疗法也能够为早期患者带来更多生存获益。

　　LIBRETTO-432是一项全球多中心Ⅲ期关键性注册研究，共有全球30个国家和地区的203家研究中心参加该试验，其中22家来自中国。与以往大多数中国参与的全球多中心研究不同的是，中国研究中心在研究启动之初就全面加入了该试验，实现了中国与全球的同步研发。特别难能可贵的是，全球首例患者给药的里程碑事件也是由中国研究中心实现的。本研究中，中国研究中心的参与数目，研究中心启动速度、患者入组试验速度等各个方面，中国研究者的表现都令人称赞。

　　实际上，近年来中国在全球临床研究的角色变化是有目共睹的。我们逐渐实现了从“跟随者”的角色向“引领者”角色的转变。以塞尔帕替尼为例，该治疗方案是首个获FDA批准用于晚期RET改变阳性肿瘤的药物，主要基于早前报道的全球研究LIBRETTO-001的出色结果；随后LIBRETTO-321则是针对中国晚期RET改变阳性患者的Ⅱ期研究；再到这次启动的Ⅲ期LIBRETTO-432研究，中国与全球几乎同步启动并完成全球首例患者给药。越来越多的国际创新药物登陆中国时已经逐步抛弃了“桥接研究”的注册策略，实现了中国与全球同步研发的格局，也使得中国由此成为全球药物研发的积极贡献者。这样的变化是令人非常欣喜的，展现了中国抗肿瘤药物研究软实力和硬实力的蝶变。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞尔帕替尼/赛普替尼(RETEVMO)治疗RET融合晚期实体瘤患者是否具备足够安全性？

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