口服多靶点激酶抑制剂索拉非尼/多吉美(Sorafenib)的作用机理

       索拉非尼是首个上市的口服多靶点激酶抑制剂，作为一个分子靶向药物，具有小分子、多靶点、多激酶抑制作用的特点，下面对索拉非尼的作用靶点及方式做一个初步探究。

　　丝氨酸/苏氨酸激酶靶点

　　丝裂原活化蛋白激酶MAPK信号通路是第一个阐明细胞膜到细胞核的信号通路，由Ras/Raf/MEK /ERK信号转导级联组成，可以调节细胞的生长、增殖及其他细胞内的活动。

　　Raf是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，野生型Raf-1可以不通过MAPK信号通路而直接刺激线粒体促凋亡蛋白Bad的磷酸化，释放抗凋亡蛋白Bcl-2.索拉非尼通过抑制Raf激酶，以及野生型Raf-1的活性，抑制Ras/Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞凋亡。

　　酪氨酸激酶靶点

　　索拉非尼作为酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体1/2/3（VEGFR-1/2/3）、血小板衍生生长因子受体(PDGFR-β)，Fms样酪氨酸激酶3（Flt-3）和干细胞生长因子(c-KIT)，抑制肿瘤血管的形成和肿瘤发展。

　　其他靶点或途径

　　01.诱导“铁死亡”

　　索拉非尼可通过诱导一类新的细胞死亡途径——“铁死亡”发挥肝细胞癌杀伤作用，“铁死亡”是由于细胞内铁依赖性脂质过氧化物积累导致细胞收缩，线粒体膜密度升高，最终引起细胞死亡。研究证实，上述作用机制属于非激酶依赖性途径。而MT1G是“铁死亡”过程中重要的调节蛋白，MT1G蛋白在中晚期肝细胞癌组织中表达降低，与MT1G基因启动子过度甲基化有关。上调MT1G基因表达，可增强索拉非尼诱导铁死亡作用，有望成为逆转索拉非尼耐药的重要分子靶点。

　　02.抑制PI3K-AKT信号通路

　　PI3K-AKT信号通路的过度活化，可通过抑制各种癌细胞的凋亡来促进细胞生长。P53是凋亡活化基因，一方面能激活凋亡相关基因Caspase3和凋亡相关蛋白Bax的表达，另一方面还能抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，从而启动细胞凋亡。索拉非尼联合地西他滨可以通过抑制PI3K-AKT信号通路，调控P53途径和细胞凋亡蛋白的表达水平，促进肿瘤细胞凋亡。

　　03.抑制STAT3

　　索拉非尼的作用还通过信号转导和转录活化因子3(STAT3)而实现。活化的STAT3蛋白借助于核转运蛋白α转移到细胞核，与特异性核酸序列结合，调节靶基因，从而调节恶性肿瘤细胞的增殖、分化、生存和凋亡等。例如细胞周期素(cyclin)和细胞周期素依赖蛋白激酶(CDKs) 都受STAT3的调节，其中cyclin D1蛋白是细胞周期G1期进程所必需的。

　　04.抑制NF-κB

　　研究表明NF-κB是细胞凋亡的关键调节因子，通过阻断细胞死亡的产物来控制基因的转录。NF-κB的激活诱导其下游靶点（如Bcl-XL、TNF受体相关因子和凋亡蛋白的细胞抑制剂）的过度表达，进而介导对化疗和放疗诱导的凋亡的抵抗。索拉非尼具有诱导DNA损伤和抑制DNA修复功能，Western-blot分析表明，索拉非尼可降低放射激活的NF-κB,进而促进放射诱导的凋亡。

　　05.提高免疫

　　IL-2又称T细胞生长因子，主要由Th细胞产生，对T细胞的生长发育和增殖分化有重要作用。索拉非尼联合立体定向放射治疗可使NK细胞和IL-2含量均显着升高，机体免疫力获得明显改善，发挥抗肝癌作用。

　　06.抑制P-GP

　　索拉非尼可能作为P-GP转运底物，通过抑制P-GP或者其他ABC转运蛋白功能，下调P-GP的表达，并增加肝癌细胞内化疗药物浓度，从而逆转肝癌细胞多药耐药性。体外实验表明，索拉非尼可显着降低人肝癌耐氟尿嘧啶细胞株 BEL-7402 / 5-FU 细胞对氟尿嘧啶、表柔比星及紫杉醇的耐药性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：治疗肝癌的靶向药索拉非尼/多吉美(SORAFENIB)在临床研究中有何效果？

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