以BTK抑制剂为代表的小分子靶向药物,大幅延长了慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的总体生存,同时显着提高了患者的生活质量。目前以BTK抑制剂为基础的治疗方案大多仍然需长期服药。为进一步满足患者治疗需求,近年来诸多有关固定疗程治疗的临床探索研究不断开展,并取得积极成果。
2022年4月,Blood Advance杂志公布了RESONATE-2最新延长随访至8年的数据结果。研究纳入初治老年CLL患者,70岁以上患者超过70%,在长达8年的随访过程中,超过1/3的患者达到了完全缓解。中位随访延长至88.5个月,
即使在TP53突变这类难以治疗的人群中,伊布替尼持续治疗仍然获得了出色的疗效,这也是我们开始考虑固定疗程的基础。相比持续治疗,固定疗程是一个极具吸引力的选择。固定疗程治疗不仅可使患者避免长时间治疗,还有助于避免长期治疗相关毒副作用,节省治疗成本。而且最为重要的是,可避免对白血病恶性细胞造成持续压力而导致这些细胞在后续增殖中诱发诱发耐药机制。
CLL14研究亚组分析显示,维奈克拉联合奥妥珠单抗未能克服IGHV未突变与TP53突变,表明这种仅与单克隆抗体联合的治疗策略在控制疾病方面可能不是最佳方案,特别是在具有高风险遗传特征的患者中,其中TP53突变患者中位PFS仅49个月。鉴于此,研究者开始尝试联合BCL-2抑制剂与BTK抑制剂联合探索,以伊布替尼为基础的方案近年来已展开多项相关探索,为CLL固定疗程治疗增添新的循证证据。
伊布替尼与维奈克拉联合两者具有协同作用,
CAPTIVATE研究与GLOW研究分别探索了伊布替尼联合维奈克拉在年轻患者和老年/unfit患者中的疗效。CAPTIVATE研究表明I+V在年轻患者中实现了持久的深度缓解,两年DFS率达到95%以上,这期间患者不仅没有发生疾病进展,没有发生死亡,也没有MRD复发。GLOW研究中,有40.6%的老年患者达到MRD <10-5深度缓解(包括IGHV未突变患者),2年PFS率超过90%,即使是未获得MRD阴性的患者,其2年PFS率仍然高于苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗组获得MRD阴性的患者,这意味着这种联合疗法似乎能够改变这一疾病的自然史,即使还存在可检测水平的MRD,也能减少其增殖,实现更长久的无进展生存。
伊布替尼单药持续治疗所带来的长期生存获益与更高质量生活,无疑是CLL治疗中一大里程碑式的进步;而随着固定疗程治疗策略探索,
我认为未来会有更多的患者从固定疗程的无化疗方案中获益,特别是伊布替尼联合维奈克拉方案,但伊布替尼单药持续治疗仍然具有重要的临床价值。未来或将根据遗传特征划分亚群,并在治疗前进行检测以明确分型。对于del(17p)/TP53突变患者,单药持续治疗仍然是一线首选治疗策略。对于IGHV未突变、无del(17p)/TP53突变的患者,尤其是年轻、健康状态较好的患者,更需要考虑固定疗程治疗,
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