劳拉替尼/洛拉替尼(Lorlatinib)可以强效对抗肺癌脑转移患者？

       劳拉替尼的大环酰胺结构优势在CROWN研究得到了很好的验证。CROWN研究是一项国际多中心、随机、Ⅲ期研究，目前仍在进行中，共纳入296例既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，全部患者按1:1的比例随机分组接受劳拉替尼（100mg QD；n=149）或克唑替尼（250 mg BID；n=147）治疗，同时按照是否存在中枢神经系统（CNS）转移及不同种族对患者进行分层。该研究的主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS。

　　虽然目前CROWN研究中劳拉替尼的一线中位PFS结果尚未达到，但已突破性延长至36.7个月以上，而克唑替尼组的一线中位PFS仅为9.3个月，此外，结合当前各二/三代ALK-TKI已发表的一线中位PFS数据来看，目前各二代ALK-TKI经BICR评价的一线治疗的中位PFS约为25个月左右，而三代ALK-TKI劳拉替尼的一线中位PFS在超过36.7个月的同时，PFS曲线并未见下行趋势，尚不可估量，实现了ALK一线治疗的新突破。

　　从另一个角度分析，在CROWN研究中，劳拉替尼与克唑替尼的中位PFS风险比（HR）值为0.27。从HR值来看，PFS的HR值越小，意味着治疗组相对于对照组的PFS获益程度越高，因此，HR值的高低可在一定程度上反应不同ALK-TKI的PFS的获益程度。与克唑替尼相比，劳拉替尼能够使ALK阳性NSCLC患者疾病进展或死亡的风险下降了73%，这一数据是目前上市ALK-TKI中最优数据，体现了劳拉替尼卓越的疗效。

　　脑转移是肺癌患者的噩梦，《肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）》指出，肺癌脑转移患者的治疗应以治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间为目标。因此，脑转移治疗过程中更应该关注能够体现颅内病灶得到深度控制的疗效指标，如完全缓解（CR）。对脑转移的控制是目前临床用药中重要的考量因素。

　　CROWN研究中，在基线有可测量脑转移的患者中，劳拉替尼组颅内客观缓解率（ORR）达83.3%，对照组为23.3%。劳拉替尼脑转移亚组CR率高达72.2%，对照组仅7.7%，劳拉替尼对于ALK阳性NSCLC颅内病灶的控制能力令人惊艳。值得注意的是，对112例基线无脑转移的患者随访3年时，仅1例出现颅内进展，3年无颅内进展生存率高达99.1%，也就是说，未伴脑转移患者的颅内进展比例不足1%。劳拉替尼治疗意向治疗人群以及伴或未伴脑转移患者的至颅内进展时间（IC-TTP）均优于克唑替尼，这进一步表明劳拉替尼具有阻止脑转移发展以及颅内的保护作用。

　　对于能够高效入脑的药物，在治疗过程中不可避免会出现CNS反应，其CNS反应会成为医生关注的焦点。劳拉替尼的中枢神经系统相关不良事件绝大部分为1-2级不良事件，可以通过暂停用药和减量得到有效控制。此外，在长期随访过程中，劳拉替尼组未出现新的安全性信号，劳拉替尼组最常见的不良事件是高脂血症，发生高脂血症的患者可以服用降脂药进行干预。劳拉替尼组因不良事件而导致的永久停药率仅为7.4%，低于克唑替尼的9.9%。与此同时，劳拉替尼仅需每日一次给药，极大地方便了ALK阳性NSCLC患者进行长期管理，患者用药依从性得到了保障。

　　从生活质量(QoL)上看，劳拉替尼能有效改善患者整体QoL。CROWN研究中，对比克唑替尼组，劳拉替尼组的QoL 相比基线改善更明显，且在第2周期就已出现改善，并随时间推移一直保持。目前，ALK-TKI“三代同堂”，如何排兵布阵以期获得最佳的治疗获益，一直是临床上争论的焦点。劳拉替尼目前已被写入美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南晚期ALK阳性一线首选推荐中。而劳拉替尼在ALK阳性NSCLC中的PFS显着获益是毋庸置疑的，随着劳拉替尼在中国获批ALK阳性NSCLC一线治疗适应证，医生有了更强有力的武器，患者有了更多药物选择，未来中国ALK阳性NSCLC的一线治疗格局必将被改写，劳拉替尼有望成为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优选药物。

　　从CROWN研究可以看到，三代ALK-TKI劳拉替尼具有效果强大、血脑屏障通透性高的优点，对患者的肺肿瘤和脑转移瘤均有持久疗效。相信随着CROWN研究的持续进行，劳拉替尼在ALK阳性NSCLC患者中的传奇将不断续写，希望后续随着劳拉替尼在国内的不断应用，能够积累更多临床数据，丰富医生的用药经验，给患者带来更多获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)在ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者中的疗效如何？

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