KRASG12C突变发生于约13%的非小细胞肺癌(NSCLC)及1%~3%的结直肠癌和其他实体癌症。索托拉西布(研发代号AMG 510)是通过与KRASG12C P2口袋之间的独特相互作用特异性、不可逆性抑制KRASG12C的小分子共价抑制剂。临床前研究表明,
在携带KRASG12C突变的晚期实体瘤患者中对索托拉西布开展了一项I期临床试验(NCT03600883)。患者每日1次口服索托拉西布。主要终点是安全性,关键次要终点包括药代动力学和根据RECIST v1.1版评估的客观缓解率。研究成果发表在新英格兰杂志(NEJM)上,共计129例患者(59例NSCLC、42例结直肠癌和28例其他肿瘤)被纳入了剂量递增和扩展队列。患者因转移性疾病接受过的抗癌治疗的线数中位数为3。本研究未观察到剂量限制性毒性作用或与治疗相关的死亡。共计56.6%患者发生了与治疗相关的不良事件;11.6%患者发生了3级或4级事件。
以每日960 mg剂量给药后
目前索托拉西布已经或正在开展的临床研究共计4项。据悉, 索托拉西布准备在中国申请临床试验。近日,安进公布了CodeBreaK 100临床研究的顶线II期阳性结果,该研究评估了索托拉西布(研发代号AMG510)在126名KRASG12C突变型晚期非小细胞肺癌患者中的应用,这些患者在之前的两线抗癌疗法(免疫疗法和/或化疗)中均失败。
CodeBreaK 100研究中,索托拉西布的客观应答率(主要终点)与先前报道的每日960mg晚期非小细胞肺癌患者的1期临床数据一致,包括反应持续时间在内的其他疗效指标令人鼓舞,超过一半的反应者仍在接受治疗,并且截至数据截止日期仍在继续反应。安全性和耐受性与先前报道的晚期非小细胞肺癌患者的I期数据相似。
“针对KRAS的研究已经进行了40年,患者的治疗选择余地有限。这些重要数据突显了我们的信念,即索托拉西布有望成为具有KRASG12C突变的非小细胞肺患者的治疗标准,这些患者仍然需要新的治疗方案。”安进公司研发部执行副总裁David M. Reese博士说。“我们现在已经有500多名患者参加了各项临床研究,我们正在快速推进广泛的开发计划,其中包括非小细胞肺癌、结直肠癌和其他携带KRASG12C突变的实体瘤的单药治疗研究,以及一项联合研究。我们期待与美国食品和药物管理局(FDA)和其他监管机构讨论目前的结果,以确定索托拉西布作为携带KRASG12C突变的非小细胞肺患者潜在治疗的最佳方案。”
这项在晚期非小细胞肺患者中进行的潜在注册的II期临床研究的详细结果将提交给2021年1月举行的IASLC 2020世界肺癌大会。一项比较索托拉西布与多西他赛在KRASG12C突变的非小细胞肺患者中的全球III期随机对照研究CodeBreaK 200已经开始招募。
在既往接受过大量治疗,携带KRASG12C突变的晚期实体瘤患者中,
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