不限癌种靶向药拉罗替尼/拉克替尼(LAROTRECTINIB)可以专门治疗NTRK基因融合？

       神经营养性酪氨酸激酶（NTRK）是目前非常受认可的全癌种共发的可用药基因。多种资料显示，该基因在多种肿瘤中都有发现，是肿瘤治疗的靶点。日前，拜尔（中国）发布拉罗替尼获批上市，适应征为：用于治疗携带神经营养酪氨酸受体激酶融合基因的实体瘤成人和儿童患者。研究也发现，NTRK基因融合可能出现在起源于身体不同位置的肿瘤中，这使得它成为了研究人员开发“不限癌种”疗法的靶标之一。

　　NTRK基因包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别编码激酶结构域TRKA、TRKB和TRKC三种蛋白，这些蛋白通常会在神经组织中表达。在健康组织中，NTRK通路参与神经系统的发育和功能以及细胞存活，在健康组织中起到重要的作用。然而，这个基因家族的任意一个基因与其他基因发生了融合突变，则会导致异常活性，驱动肿瘤的发生。目前已经发现的NTRK融合存在于超过25类癌症中，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等，实体瘤中存在较多。NTRK融合基因复杂多样，迄今研究者已经发现超过80种不同的NTRK融合伙伴基因，包括ETV6、TPM3以及LMNA等多种伙伴基因。比如婴儿纤维肉瘤，先天性中胚层肾病和分泌性乳腺癌都显示出ETV6-NTRK3融合。

　　NTRK基因的融合变异性较大，现有的检测方法并不能适用于所有应用场景，但是可以根据具体的诊断需求，选择个性化的诊断方式。目前，免疫组织化学（IHC）、逆转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）、荧光原位杂交技术（FISH）、基因测序（NGS）等是NTRK基因融合的主要检测方法。IHC方法灵敏度较低，但是可作为一种行之有效的筛选技术来识别具有潜在NTRK基因融合的患者，在多种肿瘤中，pan-TRK IHC 已经作为能够筛选表达TRK-A，TRK-B，TRK-C蛋白的方法。FISH 技术是融合基因检测的金标准，但是一组FISH探针只能用于一种基因的融合突变检测。使用分离探针是相对更有效的选择[7]，可检测与未知伴侣的融合，而目前NTRK融合也已经有相应的商业化探针可供选择。

　　RT-PCR与NGS则可实现多基因的同步检测，其中RT-PCR需针对已知融合设计探针，但是有专家指出NTRK基因融合位点可位于外显子和内含子，这增加了融合位点的复杂性，也对于RT-PCR的体系设计提出了挑战。当然，相较于IHC，NGS假阳性和假阴性率更低，能够检测未知NTRK基因融合，因此也成为识别NTRK融合患者的重要方式，也获得了ESMO指南的推荐。但是NGS检测需要设计panel，而国内NTRK可选panel较多，尚无相应检测规范。

　　截至2019年7月15日的数据显示，116例跨17种肿瘤类型的TRK基因融合癌症成人患者中，客观缓解率（ORR）为71%，完全缓解率为10%。脑转移患者中ORR为71%，其中10例患者为部分缓解。在17.4个月的中位随访期间，治疗的中位持续缓解时间为35.2个月。在14.6个月的中位随访期间，中位无进展生存期为25.8个月，87%的患者在12个月时存活。分析还发现，拉罗替尼用于治疗TRK基因融合癌症，大多数成人和大多数儿童及婴儿的生活质量有迅速的、具临床意义且持续的改善。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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