康奈非尼/康奈菲尼(Encorafenib)在黑色素瘤中的药理作用和药物动力学

　　Encorafenib(康奈非尼）是一种激酶抑制剂，针对BRAFV600E,以及野生型BRAF和CRAF体外无细胞检测，ic值分别为0.35、0.47和0.3nM.50BRAF基因突变，如BRAFV600E,可导致组成性激活的BRAF激酶，可能刺激肿瘤细胞生长。Encorafenib也能够绑定到其他体外激酶包括JNK1,JNK2,JNK3,LIMK1,LIMK2MEK4,STK36和大幅减少配体结合这些激酶在临床可行的浓度(≤0.9μM)。康奈非尼抑制表达BRAFV600E、D和K突变的肿瘤细胞株的体外生长。在植入表达BRAFV600E的肿瘤细胞的小鼠中，康奈非尼诱导了与RAF/MEK/ERK通路抑制相关的肿瘤消退。

　　Encorafenib和binimetinib靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与单独使用这两种药物相比，康奈非尼和比尼美替尼的联合用药在体外抗BRAF突变阳性细胞系的增殖活性更强，在BRAFV600E突变人黑色素瘤异种移植瘤小鼠的肿瘤生长抑制研究中抗肿瘤活性更强。此外，与单独用药相比，康奈非尼和比尼美替尼联合用药延迟了BRAFV600E突变人类黑色素瘤异种移植瘤小鼠的耐药性出现。

　　【药物动力学】

　　康奈非尼在健康受试者和实体瘤患者中进行了药代动力学研究，包括携带BRAFV600E或V600K突变的晚期、不可切除或转移性皮肤黑色素瘤。单次给药后，康奈非尼全身暴露的剂量与50~700mg的剂量范围成正比。每日一次给药后，康奈非尼在50~800mg的剂量范围内全身暴露低于剂量比例。15天内达到稳态，与第1天相比降低50%;AUC的受试者间变异性(CV%)从12%到69%不等。

　　一、吸收

　　口服康奈非尼后，中位Tof为2小时。max至少86%的剂量被吸收。

　　食物的影响

　　管理一个单一剂量的BRAFTOVI100毫克(推荐剂量的0.2倍),高脂肪、高热量餐(从蛋白质组成的约150卡路里的热量，350卡路里来自碳水化合物，和500卡路里来自脂肪)减少平均最大encorafenib浓度(C)对AUC36%没有影响。

　　二、分布

　　康奈非尼在体外与人血浆蛋白的结合率为86%。血-血浆浓度比为0.58.表观分布体积的几何平均(CV%)为164L(70%)。

　　三、消除

　　康奈非尼的平均终末半衰期(CV%)为3.5小时(17%)，第1天表观清除率为14L/h(54%)，稳态时为32L/h(59%)。1/2

　　新陈代谢

　　主要的代谢途径是n-脱烷基作用，CYP3A4是康奈非尼在人肝微粒体中氧化总清除的主要贡献者(83%)，其次是CYP2C19(16%)和CYP2D6(1%)。

　　四、排泄

　　单次口服100mg放射性标记恩克拉非尼后，47%(5%不变)的给药剂量在粪便中恢复，47%(2%不变)的给药剂量在尿液中恢复。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：恩考芬尼/康奈非尼(ENCORAFENIB)加贝美替尼治疗黑色素瘤具有显著优势？

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