前列腺癌一旦进展为mCRPC,预后一般较差,生存获益低。发生远处转移的患者,5年相对生存率从未转移患者的80%降至30%,无进展生存时间是未转移患者的一半。因此,mCRPC一线治疗是疾病治疗过程中的关键阶段。联合治疗因能够带给mCRPC患者更好的生存获益而逐渐成为mCRPC一线治疗的热点。随着高质量临床研究结果的获得,势必引起晚期PCa治疗方案的迭代和更新。
Ⅲ期临床研究PROpel证实奥拉帕利联合
以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂(PARPi)既往已被证实可以通过“合成致死”作用治疗携带同源重组修复(HRR)基因突变的mCRPC患者。PARP1和PARP2是DNA损伤反应机制的组成部分,对于维持DNA完整性至关重要。PARPi可在受损DNA处捕获PARP1和PARP2酶,形成的复合物致DNA复制停滞、DNA断裂,产生比单纯PARP失活引起的未修复单链断裂具有更大的细胞毒性,即“合成致死”效应。
雄激素与PCa的发生发展关系密切,雄激素受体轴靶向性(ARAT)的药物(如
由此推测,药物诱导AR功能的下降使得HRR基因(如BRCA1、RAD51AP1、RMI2等)表达减少/缺乏,增强PARPi的作用。因此,靶向AR的药物和靶向PARP的药物如奥拉帕利可在PCa中产生协同性杀伤力。
简而言之,奥拉帕利可减弱AR通路转录活性,而ARAT(阿比特龙)可诱导HRR缺陷、下调DDR基因转录,对PARPi具有一定的增敏作用。因此,奥拉帕利与阿比特龙联合可发挥1+1>2的协同抗肿瘤作用,并且与PCa患者的HRR是否发生突变无关。Ⅱ期临床研究Study 08表明,奥拉帕利联合
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