阿帕他胺/阿帕鲁胺(apalutamid)是前列腺癌内分泌的治疗药物？

       阿帕他胺是2019年9月获批治疗高危NM-CRPC的新型AR抑制剂，2020年8月阿帕他胺第二个适应症mHSPC中国加速审批上市。阿帕他胺在美国上市后，仅仅19个月，就获得国家药品监督管理局（NMPA）加速批准上市，且不到1年时间，两个适应症在中国先后加速审批上市。在我国的上市历程可谓“快马加鞭”。一方面满足了治疗需求，一方面上市时间较短，提示关注上市后的不良反应监测。

　　老年患者需格外警惕严重ADR发生

　　1.说明书提示：65岁以上患者面临更高的ADR发生率

　　值得一提的是，阿帕他胺说明书在老年用药方面，明确提示了65岁以上患者存在更高的ADR发生率，且严重不良反应随年龄增加而增加，占比高达49%。

　　2.真实世界研究显示，老年人群对阿帕他胺的不良反应更敏感，AE结局较差

　　自2018年获 FDA批准以来，阿帕他胺相关不良事件记录呈逐年增长趋势，且主要发生于年龄在65岁以上的老年男性（51.65%）。值得注意的是阿帕他胺的不良事件结局较差，严重不良事件结局占全部不良事件结局的50.71%，其中死亡结局占总不良事件结局的10.29%。

　　3.神经毒性：或为骨折诱因

　　前列腺癌患者经过一段时间的治疗后，多会面临骨量减少。从既往数据中发现，阿帕他胺、恩扎卢胺这类药物的的骨折发生率都明显高于阿比特龙（阿帕他胺：11.7%vs阿比特龙：5.9%）。这可能与这类药物神经毒性中的疲劳（阿帕他胺：30.4 vs阿比特龙：5.9%）造成更多的跌倒风险有关（阿帕他胺：16%vs阿比特龙：5.9%）。

　　阿帕他胺作为AR受体阻滞剂，与恩扎卢胺同样存在神经毒性。有研究表明阿帕他胺可能对某些弱势患者群体（包括老年人或认知障碍患者以及已知易患癫痫发作患者）构成更大风险。这部分群体更加容易出现痴呆、缺血性卒中、乏力、癫痫等神经系统毒性反应。进而引发较高的跌倒，继发其他的骨折，身体损伤等风险。

　　皮肤毒性：自身免疫性疾病患者需注意

　　日本厚生劳动省( MHLW) 及药品和医疗器械管理局( PMDA) 近期宣布修改阿帕他胺的产品说明书，警示患有中毒性表皮坏死松解症(TEN)并在“重要注意事项”以及“具有临床意义的不良反应”项下增加了有关提示。

　　皮疹是阿帕他胺临床应用中最常见的反应，发生率高达24%。“基于美国不良事件报告系统数据库的阿帕他胺不良事件分析研究”结果显示：所有皮肤不良事件信号中，中毒性表皮坏死松解症具有较多死亡不良事件结局，此外皮疹严重不良事件结局也较为突出，提示皮疹与后续严重皮肤不良事件是否可能存在关系。有学者认为皮疹发作和肿瘤进展后继续给予阿帕他胺可能会导致顽固的中毒性表皮坏死松解症，尤其对于自身免疫性疾病患者。

　　肺毒性：患间质性肺病及有该病史的患者慎用

　　日本药监部门曾发文警示“患有间质性肺病或有该病史的患者慎用阿帕他胺和恩扎卢胺”并要求说明书进行修改。美国真实世界数据同样报道阿帕他胺：阿帕他胺在呼吸系统毒性方面也存在较强的相关关系，其中表现最为突出的为间质性肺病，且目前尚无确切的针对阿帕他胺与间质性肺疾病的防控手段，仅提示有间质性肺疾病病史的患者慎用该药物，并做好用药过程中的呼吸功能监测。同时指出阿比特龙无间质性肺疾病和细菌性肺炎等相关报道。

　　总的来说，阿帕他胺在安全用药方面需要注意的是：

　　1. 对于65岁以上的老人，应用时应谨慎，亦或选择其他内分泌治疗药物。

　　2. 对于出现皮肤反应的患者，应早期进行换药，避免进展为中毒性表皮坏死松解症，及早换用机制不同的抑雄药物，首选阿比特龙。

　　3. 研究显示阿帕他胺与肺毒性的信号强关联。

　　随着阿帕他胺的快速上市，越来越多的前列腺癌患者从中获益。但我们可参见这些国内外报道，重视上市后不良反应监测及用药人群选择，必要时可选择更换为其他内分泌治疗药物，例如阿比特龙进行使用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿帕他胺/阿帕鲁胺(APALUTAMID)可用于治疗晚期前列腺癌？

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