培米替尼/培美替尼(Pemigatinib)在转移性胆管癌患者中的疗效显著吗？

       成纤维细胞生长因子受体（FGFR）2基因状态的改变与胆管癌（CCA）发生发展密切相关。培米替尼是一种选择性、有效的口服FGFR 1、2和3抑制剂。本项开放标签、单臂、Ⅱ期临床研究旨在揭示培米替尼对于既往接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌（CCA）患者的研究数据。

　　本研究入组条件为成年人、至少接受过1次治疗后出现疾病进展，并对FGF / FGFR基因状态进行记录。入组患者被分为三组，A组患者携带FGFR2基因重排/融合，B为其他FGF/FGFR基因改变，C组无FGF/FGFR基因改变，所有患者均接受口服培米替尼 13.5 mg QD治疗（21天为1周期; 服药2周，停药1周），直到疾病进展或出现不可耐受毒性。主要研究终点为中心确认的客观缓解率（ORR；A组）；次要终点为ORR（B组，A + B和C组）、反应持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存（OS）和安全性。

　　截至到2019年3月22日，研究共入组146例患者（A组，n=107; B组，n=20; C组，n=18; 1例患者未定）。入组患者的中位年龄为59（26～78）岁；之前接受过一线或二线及以上治疗的患者分别占61％和39％。A组中仅有71％患者出现治疗终止，而B组和C组（各自100％）中所有患者均发生终止治疗，主要原因为疾病进展（分别为53％，75％和67％）。A组患者的ORR为35.5％（95％CI，26.5％～45.4％），有3例患者疗效评价为完全缓解（CR）。中位DOR为7.5（95％CI，5.7～14.5）个月，DCR为82％（95％CI，74％～89％）。

　　中位PFS和OS分别为6.9（95％CI，6.2～9.6）和21.1（14.8～未达到）个月（数据截止时OS尚未成熟）。在B组和C组中，没有患者达到CR。总体而言，最常见的不良事件（AE）为高磷血症（60％；3～4级，0％）、脱发（49％; 0％）、腹泻（47％; 3％）、疲劳（42％; 5％）、指甲毒性（42％; 2％）和消化不良（40％; 0％）。可通过饮食调整和磷酸盐粘合剂来治疗高磷血症，必要时可以加用利尿剂或通过减少剂量或中断利尿剂的方式进行治疗。另外，分别有9％，14％和42％的患者因AE出现停药、剂量减少和治疗中断。上述研究数据支持培米替尼作为之前接受过治疗、携带FGFR2基因重排/融合CCA患者的潜在治疗选择。

　　胆管癌是少见肿瘤，在所有癌症中占比＜1%，占胃肠道肿瘤的4%～5%。近年来发病率的增加主要来源于肝内胆管癌的增加。胆管癌总体预后很差，5年总生存率＜20%。大多数患者（80%）在诊断时已是晚期，只能接受姑息治疗。目前姑息化疗除了一线的吉西他滨联合顺铂（ABC-02研究），二线的FOLFOX（ABC-06研究）外，没有更多标准治疗。目前靶向治疗是胆管癌关注的热点之一，特别是IDH1和FGFR2基因突变。其他靶点还包括BRAF基因突变、HER2/Neu基因改变、DNA修复基因改变。

　　本次报道的FIGHT-202研究是一项多中心Ⅱ期研究，主要评估培米替尼（选择性FGFR抑制剂，信达生物与Incyte公司）在FGFR基因突变的既往接受过至少一线治疗后进展的晚期胆管癌中的疗效。FGF/FGFR信号通路在肿瘤细胞的增殖、存活、迁移和血管生成中起重要作用。在这条通路上有23个FGF配体，4个FGFR家庭成员（FGFR1～4）。其中FGFR2融合/重排最为重要，而这几乎仅发生在肝内胆管，发生率在10％～16％。培米替尼是一种选择性抑制FGFR 1、2和3亚型的口服抑制剂，临床前研究已证实其对FGFR基因改变的癌细胞具有选择性抑制的药理活性。FIGHT-202研究筛查了1206例接受二线以上治疗的晚期胆管癌患者，127例存在FGFR基因改变，其中107例FGFR2融合/重排（队列A），20例其他FGF/FGFR基因改变（队列B）。同时纳入18例没有FGF/FGFR基因改变的患者（队列C）。所有有效的病例都只出现在队列A，有效率为35.5％，有3例患者疗效评价为CR。中位PFS和OS分别为6.9和21.1个月（数据截止时OS尚未成熟）。而对比ABC-06（ASCO 2020）报道的FOLFOX二线治疗的有效率仅5%，中位PFS和OS分别为4.0和6.2个月。总体来说FIGHT-202研究的数据令人鼓舞。去年底，美国FDA已经受理Incyte公司递交的培米替尼用于治疗复发FGFR2基因融合/重排的晚期或转移性胆管癌的新药上市申请，并授予优先审评资格。培米替尼总体耐受性良好，1/2级高磷酸盐血症是最常见的不良事件（ 60％）。通过低磷酸盐饮食、磷酸盐结合剂和利尿剂可以治疗，必要时还可以减少或中断用药。最常见的≥3级不良事件为低磷血症（12％），但没有1例被认为具有显著的临床意义，也没有导致减量或停药的情况。在4％的患者（≥3级的占1％）中观察到浆液性视网膜脱离，没有1例出现临床后遗症。

　　目前，培米替尼一线治疗FGFR2融合/重排胆管癌的Ⅲ期研究（FIGHT-302）已经启动，同时还有另外两家公司的FGFR抑制剂Ⅲ期研究也在开展中。（Taiho公司Futibatinib的FOENIX-CCA3研究和QED公司Infigratinib的PROOF研究）。而针对培米替尼，除胆管癌外具有FGFR基因突变的其他恶性肿瘤的临床研究也已开展，如转移性或不可切除的膀胱癌（FIGHT-201），骨髓增生性肿瘤（FIGHT-203），不论肿瘤类型的恶性实体肿瘤（FIGHT-207）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：培美替尼/培米替尼(PEMIGATINIB)是针对胆管癌的靶向药吗？

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