阿卡替尼/阿卡拉布替尼(CALQUENCE)可为慢性淋巴细胞白血病患者带来长期疗效？

       CLL是主要发生在中老年人群的一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，随着BTK抑制剂的问世，延长了患者的生存，CLL治疗正步入靶向治疗时代。以阿卡替尼为代表的的新一代BTK抑制剂具有高度选择性和特异性，减少了脱靶效应，其与新一代CD20单克隆抗体奥妥珠单抗的“强强联合“方案备受关注。在本次ASCO年会中，更新了ELEVATE-TN研究长达5年的随访结果。

　　研究共纳入535例中位年龄为70岁的初治CLL患者（其中14%患者伴del[17p]和/或TP53突变，63%患者IGHV未突变），随机分配至阿卡替尼联合奥妥珠单抗组（A+O，179例）、阿卡替尼单药组（A，179例）和奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥组（O+Clb，177例）治疗，中位随访58.2个月，A+O组与A组的中位PFS显著高于O+Clb组（未达到[NR] vs. 27.8个月，P＜0.0001，A+O vs. O+Clb：HR=0.11；A vs. O+Clb：HR= 0.21），且在伴del（17p）和/或TP53亚组中，也显示了以阿卡替尼为基石的方案的PFS优势。A+O组和A组的预估5年总生存（OS）率高达90%和84%，预估5年PFS率分别为84%和72%；高于O+Clb组（5年OS率为82%，5年PFS率为21%）。

　　A+O组和A组的总缓解率（ORR）显著高于O+Clb组，分别为96.1%、89.9%和83.1%。A+O组的完全缓解（CR）/CR伴不完全血液学恢复（CRi）率显著高于O+Clb组，分别为29%/3% vs. 13%/1%。从中期分析到5年的长期随访，CR率进一步上升（A+O组21%上升至29%；A组7%上升至13%）。该研究通过长期随访进一步证实阿卡替尼单药或联合奥妥珠单抗与苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗相比具有持续的临床益处，为初治CLL患者带来了长期生存获益。

　　CLL是常见的惰性淋巴瘤之一，病情发展较缓慢且患者中位生存期较长，但是CLL仍是一类无法治愈的疾病，多线治疗后复发患者患者面临治疗选择有限的困境，延长生存及提高生活质量是对此类患者的治疗目标。对于复发难治性（R/R） CLL患者，2022年V3版NCCN指南指出，BTK抑制剂（阿卡替尼、伊布替尼等）可作为优先治疗选择（1类推荐）。阿卡替尼作为新一代高选择性共价BTK抑制剂，在R/R CLL治疗的相关研究中展现了良好的前景，在本次的ASCO年会中，更新了ASCEND研究的4年随访数据。

　　ASCEND研究是一项随机、多中心、开放性III期临床研究，旨在探索阿卡替尼单药治疗R/R CLL的有效性及安全性。研究共纳入310例中位年龄为67岁的R/R CLL患者，按1:1比例随机分组至阿卡替尼单药组（155例），或Idelalisib联合利妥昔单抗组（IdR，119例）/苯达莫司汀联合利妥昔单抗组（BR，36例），其中15%患者存在del（17p），74%患者IGHV未突变，42%患者为Rai III/IV期。中位随访46.5个月（阿卡替尼组）和45.3个月（IdR/BR组）时，阿卡替尼显著延长了研究者评估的PFS（中位PFS为NR vs. 16.8个月，P＜0.0001）,42个月PFS率分别为62%和19%。阿卡替尼单药治疗包括存在del（17p）和IGHV未突变的高危CLL患者在内的所有亚组中，均可显著改善患者PFS。42个月OS率分别为78%和65%（阿卡替尼组与IdR/BR组的中位OS均为NR）。在安全性方面，由不良事件（AE）导致的停药率为23%（阿卡替尼组）、67%（IdR）和17%（BR）。来自ASCEND III期研究的最新研究结果显示，相较于idelalisib联合利妥昔单抗或苯达莫司汀联合利妥昔单抗，阿卡替尼单药治疗R/R CLL展现出更佳的PFS和OS，且具有长期稳定的安全性，为R/R CLL患者带来了全新有效的治疗选择。

　　CLL多发于老年群体，随着我国老年化进程的加快及常规体检的普及，发病率呈现上升趋势。CLL患者的临床表现及预后呈高度异质性，其个体化治疗显得尤为重要。近年来，对于CLL发病机制研究的不断深入，尤其是对B细胞受体（BCR）信号通路的研究，显示该信号通路的过度活化与CLL的发生、发展密切相关，BTK是该通路的关键激酶，其抑制剂可以阻断CLL细胞发育、增殖及存活过程中所需的信号通路。

　　阿卡替尼作为新一代具有高度选择性的BTK抑制剂，对其他激酶的抑制作用小，减少了脱靶效应及不良反应。在2022年ASCO年会上公布的最新III期ELEVATE-TN研究的5年随访结果显示，相较于奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥方案，阿卡替尼单药或联合奥妥珠单抗方案能显著改善初治CLL患者的PFS，长期随访结果表明以阿卡替尼为基石的治疗方案能够为患者带来持续获益，且耐受性可接受，有望成为CLL患者的一线治疗新选择。另一项III期ASCEND研究则侧重于阿卡替尼治疗R/R CLL患者，研究结果显示，阿卡替尼单药治疗R/R CLL患者有助于提升患者PFS和OS，且安全性可控，4年随访数据的更新，显示出阿卡替尼单药治疗R/R CLL患者的持续优势，且长期随访中未发现新的安全性事件。

　　基于优秀的作用机制及良好的长期随访临床试验数据，以阿卡替尼为基石的治疗方案已被2022年NCCN指南[3]及2022年CSCO恶性血液病诊疗指南[6]推荐用于初治及R/R CLL的治疗。而本次ASCO年会中发布的2项关于阿卡替尼在CLL领域的重磅研究的长期随访数据，进一步证实了阿卡替尼治疗初治及R/R CLL患者的持续临床获益，目前阿卡替尼已在中国开展了多项研究涉及白血病、淋巴瘤多个领域，也期待其能够造福更多患者！

　　关于阿卡替尼（Acalabrutinib）

　　阿卡替尼（Acalabrutinib）作为新一代BTK抑制剂，属于激酶抑制剂类药物，能够通过特异性阻断BTK相关信号通路抑制恶性B细胞的增殖和存活，同时不破坏血小板和免疫功能相关的其他重要信号通路。

　　阿卡替尼（Acalabrutinib）是阿斯利康公司在血液肿瘤领域首个重磅产品，已在多个国家获得治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者和R/R MCL患者的监管批准，且在多个国家享受一定比例报销。随着阿卡替尼（Acalabrutinib）在全球市场实现快速增长，将会惠及更多淋巴瘤患者。2021年阿卡替尼（Acalabrutinib）在全球的总收入达到12.38亿美元，同比增长137%（按CER计算为136%）。

　　作为广泛临床开发计划的一部分，阿斯利康和Acerta制药公司目前正在20多家公司赞助的临床试验中评估阿卡替尼（Acalabrutinib）。其正在被评估治疗多种B细胞血液肿瘤，包括CLL、MCL、弥漫性大B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、滤泡性淋巴瘤以及其他血液系统恶性肿瘤。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿卡替尼/阿卡拉布替尼(CALQUENCE)治疗难治性套细胞淋巴瘤显示出持久的疗效？

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