伏立诺他(Zolinza/Vorinosta)的诞生历程

　　伏立诺他（vorinostat）是一种组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）抑制剂，通过干扰去乙酰化酶的活性达到治疗目的。2006年10月6日美国FDA批准伏立诺他上市用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma,CTCL）。伏立诺他的研发始于科研人员偶然发现二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide,DMSO）具有诱导白血病细胞分化的作用。

　　伏立诺他间隔给药可逆转HIV潜伏性。美国北卡罗来纳大学的研究人员证实伏立诺他（Vorinostat）在治疗HIV感染时采用间隔给药（interval dosing）可逆转HIV潜伏，并且耐受性良好。在该项研究中，研究人员利用抗病毒疗法按照48小时或72小时间隔给药的方式将伏立诺他用于对HIV病毒载量加以控制的感染者，发现当每三天一次进行给药时，在潜伏感染的CD4+T细胞中能更容易地检测到HIV，即便血液中的病毒载量控制得到维持。

　　由于羟肟酸是强效的金属螯合基团，但是同时存在两个强效的螯合基团可能非必需，因此研究者用一个极性基团将其置换，合成了600多个化合物。但在结构变换过程中，考虑若用非极性疏水基团替换羟肟酸则可利用酶或受体活性部位的疏水腔或裂隙发生疏水−疏水相互作用以增强活性，从而得到了活性更高的衍生物27。后期活性测定发现，衍生物27对HDAC1和HDAC3的抑制活性IC50达到1-5 nmol·L-1。体外实验表明衍生物27对多种肿瘤细胞具有较强的抗增殖和促凋亡的作用，并可抑制血管的生成，且与其他的抗肿瘤药物表现出显著的协同作用。药代动力学实验表明，衍生物27的药物半衰期t1/2为2小时，且与血浆蛋白的结合率高达71%。美国FDA批准用于治疗复发性皮肤T细胞淋巴瘤，伏立诺他就此诞生。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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