米替福新(Impavido/Miltefosine)通过靶向耗竭T细胞的能量代谢状态恢复其功能

　　T细胞耗竭是免疫检查点抑制剂（ICBs）和嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫疗法疗效的主要挑战。当T细胞暴露于持续抗原刺激时，会进入耗竭状态，表现为效应功能逐渐丧失、抑制性受体稳定表达、表观遗传特征改变、细胞因子产生缺陷、增殖能力受损以及线粒体呼吸和糖酵解功能受抑。这种状态最初在慢性淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染小鼠模型中被发现，如今已知在包括恶性肿瘤在内的多种疾病中均会出现。米替福新（miltefosine）能有效恢复低功能CAR-T细胞功能。进一步研究表明，米替福新以不依赖PD-1/PD-L1通路的方式发挥作用，即使在PD-1抗体无效的终末耗竭状态下，仍能增强CAR-T细胞活性，且在多种供体、不同类型CAR-T细胞（如MBBZ、H28Z、HBBZ）和T细胞低功能模型中均验证了其效果。

　　单细胞测序（scRNA-seq）显示米替福新处理显著增加效应细胞群体，减少耗竭细胞比例；批量RNA测序和代谢分析发现，米替福新可上调糖酵解相关基因（如HK2、GPI等）表达，恢复低功能CAR-T细胞受损的糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS），增强葡萄糖摄取能力。且米替福新对葡萄糖摄取和CAR-T细胞功能的增强依赖于葡萄糖转运体GLUT1，使用GLUT1抑制剂或敲除GLUT1可消除其作用。体内实验中，在细胞系来源异种移植（CDX）模型、患者来源异种移植（PDX）模型和同基因肿瘤模型中，米替福新都能有效增强CAR-T细胞和T细胞对实体瘤的清除能力，减少肿瘤体积，增加肿瘤浸润CAR-T细胞数量，且在PD-1抗体无效的场景下仍有效，联合使用米替福新和PD-1抗体在特定情况下可产生更强疗效。

　　本研究通过建立可靠的低功能CAR-T细胞模型并进行药物筛选，发现FDA批准的抗寄生虫药物米替福新在改善T细胞耗竭、增强CAR-T细胞和T细胞抗肿瘤功能方面具有显著潜力。研究证实，米替福新不依赖PD-1/PD-L1通路，即使在PD-1抗体无效的终末耗竭状态下，仍能有效恢复低功能CAR-T细胞的肿瘤杀伤能力，且该效果在不同供体、多种CAR-T细胞类型及T细胞低功能模型中均稳定存在，表明其具有广泛的适用性。详情请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：米替福新(Impavido/Miltefosine)的作用机制以及潜在使用危险的说明

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