非达霉素(Dificid/Fidaxomicin)的药理学药物剂型以及药物代谢动力学介绍

　　非达霉素是一种窄谱杀菌性抗生素，主要靶向艰难梭菌等革兰阳性厌氧菌。它并非像大多数大环内酯那样通过抑制核糖体蛋白合成，而是抑制细菌RNA聚合酶(RNAP)。冷冻电镜结构和生化试验显示：非达霉素可结合在RNAPβ/βʹ亚基基部的“开关区”，阻止RNA聚合酶的“夹钳”闭合，从而抑制转录起始。这种机制导致细菌无法形成稳定的开链启动复合体，最终阻断mRNA合成。由于其结合位点与利福平类不同，非达霉素对利福平耐药菌株也有效，且交叉耐药风险较低。

　　非达霉素的制剂有两种：1.口服片剂：每片含非达霉素200 mg，为白色或类白色薄膜包衣片。成人推荐剂量是200 mg口服，每日两次，疗程10天。能否吞咽片剂的儿童（体重≥12.5 kg）亦采用该剂量。2.口服混悬剂：瓶装颗粒经重悬后浓度为40 mg/mL（即200 mg/5 mL），用于6个月至18岁的儿童按体重分次服用。给药可随餐或空腹；由于药物不经肠黏膜吸收，服用期间无需调整其他系统药物剂量。

　　非达霉素对艰难梭菌具有快速杀菌作用，还能减少毒素表达并抑制芽孢形成。在体外研究中，其后抗生效应约为10小时，明显长于万古霉素的0–1.5小时。由于对革兰氏阴性菌和多数肠道厌氧菌几乎无活性，非达霉素的杀菌作用集中于艰难梭菌，因而对肠道微生态的干扰较小。这种选择性也是其较低复发率的重要原因。非达霉素口服后系统吸收极低。健康男性单剂量200 mg的药代动力学数据显示，血浆C_max仅为约5.2 ng/mL，主要代谢产物OP‑1118的C_max约12 ng/mL；消除半衰期约11.7小时。药物主要在胃肠道内发挥局部作用，几乎不进入血循环：人群研究中，服用200 mg×2/日10天后的粪便浓度高达639–2710µg/g，而血浆浓度仍在ng/mL级。食物对其总体暴露影响不大，富脂餐能使C_max下降约21%但不影响AUC。在体内，非达霉素通过水解去除异丁酰基形成活性代谢产物OP‑1118，整个过程不依赖于肝脏的细胞色素P450系统。排泄途径几乎全部经粪便：试验显示超过92%的剂量以原型药物或代谢物经粪便排出；尿中仅检出约0.59%的OP‑1118。由于系统暴露微弱，因此对肝肾功能无需调整剂量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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