瑞格菲尼(REGORAFENIB)+纳武单抗对抗胃肠癌疾病控制率达86%

2020-09-04 作者: 康必行-小喆

       对于微卫星稳定(MSS)肠癌的治疗,一直是难以破解的困局。而根据发表于《临床肿瘤学杂志》上的1b期REGONIVO临床试验(EPOC1603)的研究结果,PD-1抑制剂nivolumab(纳武单抗,Opdivo)和多激酶抑制剂regorafenib(瑞格菲尼,Stivarga)的组合疗法在MSS胃癌和结直肠癌患者中显示出有希望的抗肿瘤活性和耐受性。

  在50位可评估患者中,客观缓解率(ORR)为40%,其中胃癌患者ORR为44%,无进展生存期(PFS)为5.6个月;结直肠癌患者ORR为36%,无进展生存期为7.9个月。在进行分析时,20名应答者中有13名仍在持续应答,所有50例患者的疾病控制率为86%。

  该研究共入组了50例患者,其中25例胃癌,25例结直肠癌,除1例结直肠癌为微卫星高不稳定性(MSI-H),其他所有患者均为MSS型。所有患者都已接受过标准治疗,既往接受治疗方案的中位数为3(范围:2-8)。

  剂量爬坡阶段瑞戈非尼+纳武单抗治疗评估最大耐受剂量(MTD),队列扩展阶段以进一步确定安全性和疗效。瑞戈非尼以80 mg、120mg、160 mg的剂量每天一次给药,持续21天,休息7天,并且每2周一次以3 mg / kg的剂量给予纳武单抗。160 mg瑞格菲尼的剂量引起3种剂量限制性毒性(DLT):3级结肠穿孔、斑丘疹和蛋白尿。

  没有报道使用剂量80 mg和120 mg的DLT.然而,由于常见的斑丘疹皮疹,在该试验的剂量增加部分中,瑞戈非尼的剂量从120 mg减少至80 mg.研究人员得出结论,80mg是用于进一步研究的最佳剂量。

  纳武单抗联合瑞格菲尼治疗的总客观缓解率(ORR)为40%,发生在20例患者身上,其中11例胃癌,而9例结直肠癌。11例均为MSS 胃癌,8例为MSS肠癌,1例为MSI-H 肠癌。

  80 mg 瑞格菲尼剂量的ORR为45.5%,而120 mg剂量的ORR为36%。研究结果表明,瑞戈非尼80 mg联合纳武单抗安全性可控,在MSS 胃癌和结直肠癌患者中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。

  结直肠癌患者的1年无进展生存率为41.8%,胃癌患者为22.4%。肠癌组未达到中位总生存期(OS),而胃癌组为12.3个月,一年总生存率分别为68%和55.3%。

  了解强强联合背后的抗肿瘤机理

  瑞格菲尼是一种口服多激酶抑制剂,能够有效阻断参与肿瘤血管生成(VEGFR-1、2、3,TIE2)、肿瘤发生(KIT、RET、RAF-1、BRAF)、肿瘤转移(VEGFR3、PDGFR、FGFR)、肿瘤免疫(CSF1R)的多个蛋白激酶。截至目前,瑞格菲尼已经获批用于治疗转移性结直肠癌(mCRC)、转移性胃肠道间质瘤(GIST)以及二线治疗肝细胞癌(HCC)。

  纳武单抗是PD-1单克隆抗体,属于肿瘤免疫疗法,这是当前备受瞩目的一类肿瘤免疫疗法,旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症,通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡,具有治疗多种类型肿瘤的潜力,已经获批于十几种实体瘤的治疗,包括结直肠癌。

  免疫抑制细胞,如调节性T细胞或肿瘤相关巨噬细胞可能与免疫治疗耐药相关。瑞戈非尼是血管生成和致癌激酶的有效抑制剂,能减少肿瘤模型中的巨噬细胞。小鼠模型中,瑞戈非尼联合纳武单抗显示出显著的抑制肿瘤生长作用,优于二者单独治疗。

  小结

  MSS型胃癌和结直肠癌是治疗预后较差的一种类型,而免疫联合抗血管靶向药物成功逆转生存期,使冷肿瘤变为热肿瘤。基于这一研究结果,支持后续进一步在更大人群中探索这一联合方案的疗效和安全性,证明瑞戈非尼能够逆转PD-1单抗的耐药,这对于经过多种治疗无效的MSS型患者,真的是一个巨大的福音。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.

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