进一步证实克唑替尼(CRIZALK)对又一新型ALK融合突变有效

2020-09-04 作者: 康必行-小喆

      间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变是非小细胞肺癌(NSCLC)常见的两种基因突变形式之一,据统计约有5%的NSCLC患者存在着ALK基因重排,在肺腺癌、年轻患者以及不吸烟人群中比例更高,这类突变定义了NSCLC的一类独特的分子亚型。更重要的是,ALK突变被认为是“钻石突变”,相较EGFR基因突变的靶向治疗,ALK抑制剂的作用效果更显著。

  随着检测方法的进步和研究的深入,研究者发现ALK突变可以细分为不同类型,除了经典的ALK-EML4融合突变之外,还发现了其他的融合伴侣,不同的融合突变给以克唑替尼为代表的靶向治疗带来了巨大的挑战。之前,我们分享了许多ALK基因突变亚型的治疗经验,近期,我国中山大学附属第一医院团队在《JTO》杂志发表的一篇文章,报道了又一例克唑替尼对新型ALK融合突变肺腺癌患者的治疗效果。

  案例报道

  这是一位61岁的中国男性患者,CT检查发现患者肺门处存在一个不规则结节,之后患者进行了组织活检和影像学检查确认,确诊为IIIB期肺腺癌。

  在还未进行标准治疗的情况下,医生先对该患者的处理好的组织样本进行新一代测序(NGS)检查,以便发现最初肿瘤的基因突变。结果显示,患者21号染色体长臂的21.1的Linc00308/D21S2088E基因间区域与2号染色体短臂的ALK的内含子19融合产生了一种新的融合突变。DNA测序结构显示,融合转录由此基因区间和ALK基因20-29外显子组成,后者完整编码了ALK胞内激酶结构域。之后患者通过T-PCR和Sanger测序在RNA层面验证了该新ALK基因融合突变。并且患者在接受克唑替尼治疗前,通过常规FISH检测和免疫组化对组织样本进行了重新确认。

  经过一系列的检查,患者开始每日两次的口服250 mg的克唑替尼进行治疗。四个月后,CT扫描显示,靶病灶肿瘤明显缩小,瘤体最大直径从2.93mm降至1.92mm,六个月时病情仍有缓解。外周血的循环肿瘤细胞(CTC)检查显示,与基线时CTC水平(13/mL)相比,治疗4个月CTC数量显著下降,并且在4个月内(2019年4月~2019年8月)保持在1/mL.重复循环肿瘤DNA(ctDNA)分析提示,突变的基因频率与肿瘤符合密切相关,能准确的反应出克唑替尼对肿瘤组织的控制效果。目前,克唑替尼仍有良好的耐受性。此外进一步研究显示,克唑替尼可显著抑制从肺腺癌新鲜肿瘤组织中分离出的Y1507和Y1604位点的ALK磷酸化,且患者ALK阳性肿瘤细胞在体内和体外均对克唑替尼治疗高度敏感。

  进一步研究证实克唑替尼对此型ALK融合突变有效

  仅通过单个病例得出“克唑替尼对Linc00308/D21S2088E-ALK融合突变有效”这一结论似乎并不严谨,研究者为了进一步评估这种新型ALK融合蛋白在肿瘤发生中的作用,通过基因工程技术将可表达该新型ALK融合蛋白的质粒转染到实验细胞(Ba/F3细胞)当中。这种Ba/F3细胞与其他细胞不同之处在于,其生长需要依赖一种白介素-3(IL-3)的物质,IL-3缺乏的情况下,其生长会受到一定影响。但在缺乏IL-3的情况下,可以表达新型ALK融合蛋白的Ba/F3细胞却以指数速度增长,这与癌细胞的生长方式相符,从而证实了这类新型ALK蛋白的激酶依赖性致癌活性。

  研究证实,有多个融合伴侣可促进ALK激酶的自磷酸化并增加致癌潜能,最常见的EML4–ALK融合突变就是如此。在此次报道中,研究者发现了位于Linc00308/D21S2088E(两个非编码基因)基因间区域的ALK新型融合伴侣的存在,还证实了此种融合可增强ALK激酶活性并可激活下游的效应因子的磷酸化,由此,我国有一次扩大了ALK融合基因突变频谱,并且提供了克唑替尼治疗Linc00308/D21S2088E-ALK融合突变可能有效的证据,对之后优化治疗策略有着重要的意义。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.

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