利奈唑胺/斯沃(Linezolid)治疗儿童耐多药结核病的应用进展

2020-09-07 作者: 康必行-小敏

  目前耐多药结核病(MDR-TB)仍是一种危及儿童健康的严重传染性疾病。据统计,全球每年有2.5万~3.2万儿童发展为MDR-TB,占儿童结核病的3%,其中约22%的患儿死亡[1-2]。利奈唑胺具有较强的抗结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)活性,在治疗成人MDR/广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB)中显示了良好的临床疗效(痰MTB培养转阴率为88.5%,治疗成功率为77.4%)[3]。2019年世界卫生组织(WHO)[4]重新调整了治疗MDR-TB药物分组和方案,将利奈唑胺由可选核心药物提升至必选核心药物,充分肯定了其治疗MDR-TB的临床价值。近年来利奈唑胺被用于治疗儿童MDR-TB,取得了一定进展。因此,现结合国内外相关文献和指南,对利奈唑胺治疗MDR-TB患儿的现状及存在问题进行总结分析,以促进其在儿童中的合理应用。

  1利奈唑胺的抗菌活性及药代学特征

  利奈唑胺属恶唑烷酮类抗菌药物,对MTB 最小抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)为 0.125~1.000 mg/L,对敏感和耐药MTB及分裂活跃菌和持留菌均具有较强的抗菌活性。利奈唑胺通过与MTB核糖体50S亚基结合,作用于23S rRNA、核糖体L4和L22、Erm-37甲基转移酶及WhiB7调节蛋白等,抑制70S起始物的形成,在翻译初期阻止蛋白质合成而发挥抗菌作用。利奈唑胺为时间依赖性抗结核药物,与其他二线药物有协同抗MTB作用,与蛋白合成抑制剂和常用抗结核药物无交叉耐药性[5-8]。

  利奈唑胺口服吸收良好,生物利用度为100%,血浆蛋白结合率为31%。组织渗透性高,主要分布于血流丰富的组织,如肺、脑(血脑屏障通透率为40%~70%)等[7,9]。利奈唑胺血浆半衰期为3.5~6.0 h,70%的利奈唑胺在血浆和组织经非酶途径-吗啉环氧化代谢(与细胞色素P450无关),产生无抗菌活性的氨基乙酯酸和羟酰甘氨酸代谢物,最终主要由尿(少量经便)排出体外,其余30%以原形经肾脏排泄,对肝肾功能无明显影响[7]。

  2利奈唑胺治疗儿童MDR-TB的现状

  2.1 利奈唑胺治疗儿童MDR-TB的临床证据质量较低 近年来陆续有研究报道,联合利奈唑胺治疗儿童MDR-TB均取得良好的疗效。Garcia-Prats等[10]总结8项研究,共计18例MDR/XDR-TB患儿,经含利奈唑胺方案(从异烟肼、乙胺丁醇、莫西沙星/氧氟沙星/左氧氟沙星/环丙沙星、卡那霉素/阿卡米星/卷曲霉素/链霉素、吡嗪酰胺、利福布汀、克拉霉素、乙硫异烟胺、阿莫西林/克拉维酸、对氨基水杨酸、亚胺培南/美罗培南、γ干扰素、环丝氨酸、特立齐酮和氯法齐明中,选取4~10种药)治疗3~25个月,MTB培养全部转阴(多在1~3个月后),83%的患儿获得良好效果。Prieto等[11]分析了西班牙15例结核病患儿,其中6例MDR-TB,给予含利奈唑胺方案(从阿卡米星/卷曲霉素、环丝胺酸、莫西沙星/左氧氟沙星、阿莫西林/克拉维酸、乙胺丁醇和乙硫异烟胺中,选取4~5种药)治疗,疗程12~22个月,全部患儿临床症状和影像学均得到改善。然而目前大多研究局限于少量的临床病例报告,迫切需要开展高质量、多中心、大样本的随机对照临床研究。

  鉴于利奈唑胺治疗儿童MDR-TB的相关临床证据质量较低,且可能导致严重的不良反应,美国食品及药物监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)和欧盟[12]尚未推荐其用于治疗儿童MDR-TB。然而由于可用于儿童MDR-TB药物匮乏,WHO[4]、意大利[13]及我国[7]指南推荐利奈唑胺可用于治疗儿童MDR-TB。利奈唑胺的儿童适应证、禁忌证如下[4,7,13-14]。

  适应证:(1)利福平耐药(Rifampicin resistant,RR)/MDR-TB患儿,WHO推荐利奈唑胺为治疗RR/MDR-TB必选核心药物[4];(2)重症,难治性儿童结核性脑膜炎(tubercular meningitis,TBM),如RR/MDR/XDR-TBM,持续高热、反复惊厥及明显意识障碍、脑膜脑炎型、脊髓型的重症TBM,常规治疗效果欠佳的难治性TBM。

  禁忌证:(1)对利奈唑胺或其成分过敏;(2)2周内或正在应用抑制单胺氧化酶A或B药物,如苯乙肼、异卡波肼。

  相对禁忌证:(1)敏感性结核病;(2)潜在骨髓抑制(如肿瘤化疗后、中重度贫血、白细胞或血小板减少);(3)视力损害、视野缺损;(4)血压未控制或控制不佳;(5)严重肝肾损害。

  2.2 利奈唑胺治疗儿童MDR-TB的最佳剂量和疗程尚未明确 儿童利奈唑胺药代学数据多源于非MTB感染研究。其在MDR-TB患儿中的最佳剂量和疗程尚未明确,迫切需要更多相关的药代-药效学研究。目前利奈唑胺可参照表1给药,优先选用WHO方案。

  2.2.1 利奈唑胺的推荐剂量和频次 早产儿(<34孕周)和新生儿利奈唑胺体内清除率与成人相似,出生7 d内迅速升高[15],之后其清除率随年龄增长逐渐降低,12岁时接近成人,其存在年龄依赖的药代动力学变化[16],因此婴幼儿应增加给药频次。儿童给药方案见表1,但这些方案并非全部基于MTB感染患儿制定。基于MDR-TB患儿的群体药代模型显示,利奈唑胺[10~20 mg/(kg·d)]在患儿体内暴露量高于成人600 mg/d的暴露量。因此,减少利奈唑胺的目前推荐给药剂量仍可取得良好疗效,同时可减少不良反应[17],但有待临床验证。

  2.2.2 利奈唑胺最大剂量 研究发现,600 mg/d利奈唑胺的杀菌活性高于300 mg/d[18],当剂量达到1 200 mg/d时,其早期杀菌活性更高[11]。然而有荟萃分析提示,利奈唑胺治疗成人MDR-TB,总量>600 mg/d组较≤600 mg/d临床疗效无明显提高[7]。但随着剂量增加,不良反应发生率明显升高。利奈唑胺1 200 mg/d给药,患者的不良反应风险可能为600 mg/d的4.5倍[19];600 mg/d患者不良反应发生率为300 mg/d的2.7倍[20]。因此,指南推荐利奈唑胺的日最大剂量多为600 mg。

  2.2.3 利奈唑胺的疗程 利奈唑胺治疗儿童MDR-TB的疗程较长。WHO建议至少6个月甚至全程(18~20个月)[4],我国专家共识推荐9~24个月[7],而美国专家共识认为应持续到患儿不能耐受。此外,有学者提出了高剂量短期强化和低剂量巩固治疗方案,如900~1 200 mg/d,疗程1~3个月,然后1 200 mg,每周3次,但每48 h 给药1次,药物的抗菌活性低于每24 h给药[22-23]。

  2.3 利奈唑胺治疗儿童MDR-TB的不良反应 利奈唑胺不良反应有消化道反应、皮疹、骨髓抑制及周围神经病变和视神经病变等[7,24],与给药时间和剂量相关[11,17],儿童不良反应发生率低于成人[10]。血小板减少、贫血、皮疹等不良反应多发生于治疗后7.5 d(4~18 d),其中72.2%发生于治疗后10 d,药物减量或停药后可缓解[24]。当疗程>14 d,血小板减少(儿童发生率约为14.5%[24])和贫血(儿童发生率约为45%[25])等发生风险增加[26]。当疗程>28 d,不良事件发生风险明显升高[27]。因此,FDA推荐利奈唑胺的疗程为28 d。利奈唑胺治疗MDR-TB的疗程较长,不良事件发生风险可能会升高,应密切监测。

  周围神经病变及视神经病变发生机制尚未完全阐明。目前认为细菌23S rRNA和哺乳动物线粒体16S rRNA包含共享保守序列,结构具有同源性。利奈唑胺可同时结合细菌及哺乳动物线粒体rRNA,引起线粒体蛋白合成受阻和功能障碍,导致神经病变[28]。

  成人MDR-TB患者中利奈唑胺相关周围神经病变发生率为47.1%,对维生素B6治疗无反应且多不可逆,但停药后部分患者缓慢恢复[10]。目前缺少儿童MDR-TB 神经病变大样本评估。西非一项研究报告了MDR/XDR-TB患儿周围神经病变发生率为14%(1/7例),药物减量后缓解[29],糖尿病是MDR-TB患儿神经病变的危险因素[30]。

  成人视神经病变发生率为13.2%[26],发生在利奈唑胺治疗后16 d(平均7个月),停药后病变可缓解,但可导致永久性视力损害[10,26,31-32]。Nambiar 等[32]分析8例神经病变患儿(利奈唑胺的疗程4周~1年),其中5例周围神经病变,1例视神经病变和2例周围合并视神经病变,5例(其余3例未报告)停药2周~6个月后缓解,1例出现视神经萎缩。Agashe和Doshi[33]报告1例6岁MDR-TB患儿,口服含利奈唑胺(10 mg/kg)治疗方案,治疗1年后出现视神经损害,停药后完全恢复。利奈唑胺治疗儿童MDR-TB的疗程较长,神经病变风险随之升高,因此,治疗中应定期评估神经系统和视神经病变。

  3利奈唑胺与其他药物的相互作用

  利奈唑胺能够非选择性、可逆地抑制单胺氧化酶,与肾上腺素能或5-羟色胺类药物合用时,引起升压效应或5-羟色胺综合征。与克拉霉素合用时,可增加利奈唑胺暴露量,不良反应风险升高[10]。

  高剂量异烟肼、环丝胺酸和特立齐特可引起周围神经病变[10],利奈唑胺与其联用是否增加周围神经病变风险,尚无充足数据。核苷类抗反转录病毒药物通过抑制线粒体蛋白合成亦可引起周围神经病变,与利奈唑胺联用,可能增加神经病变风险,但证据不足。3例人类免疫缺陷病毒(HIV)-MDR-TB共感染患儿,给予含利奈唑胺方案治疗7~27个月,均出现不良反应,1例乳酸酸中毒(治疗后7个月),1例周围神经病变(治疗后24个月),2例胰腺炎(治疗后7个月和8个月),1例骨髓抑制(治疗后25个月),最终1例患儿药物减量,1例患儿药物停用[29]。由于潜在的严重不良反应(如神经病变)及临床数据匮乏,HIV-MDR-TB共感染患儿应用利奈唑胺前,需权衡利弊。

  4MTB对利奈唑胺的耐药率不断升高

  近年来MTB对利奈唑胺耐药率明显增高(1.9%~37.0%),主要与编码MTB23S rRNA基因rrl(如g2294a、g2814t位点等)和核糖体 L3 蛋白基因rplC(如C154R和T460C位点等)突变有关[34-35]。我国学者对158株MDR-TB进行耐药检测,利奈唑胺耐药率为10.8%,多见于北京基因型MTB,仅29.4%耐药菌株检测到rrl和/或rplC基因突变[36]。有研究通过对利奈唑胺诱导154株耐药MTB全基因组测序,除rrl和rplC外未发现新的突变基因[34]。利奈唑胺耐药产生与用药时间及血药浓度低于MIC值相关,耐药株可在不同患儿间传播。因此,应给予儿童最佳剂量和疗程,防止耐药菌株产生[15]。

  5小结与展望

  利奈唑胺在治疗儿童MDR-TB中显示了良好的疗效,为提高其治愈率提供了更大可能,但仍存在一些问题。第一,利奈唑胺治疗儿童MDR-TB有效性和安全性证据质量较低;第二,利奈唑胺治疗儿童MDR-TB/HIV-MDR-TB的最佳治疗方案尚未被推荐;第三,利奈唑胺的耐药问题日益突出。因此,未来应开展更多高质量临床研究,明确利奈唑胺的最佳方案,以提高儿童MDR-TB的疗效,降低耐药率。

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