奥贝胆酸(OCALIVA)治疗原发性硬化性胆管炎

2020-09-08 作者: 康必行-小喆

       原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种罕见的胆汁淤积性肝病,目前尚无批准的治疗方法。奥贝胆酸(OCA)是一种有效的法尼醇X受体(FXR)激动剂,已被批准用于原发性胆汁性胆管炎(PBC)的治疗。那么,OCA治疗PSC是否同样安全有效呢?2020年7月,发表在《J Hepatol》的一项II期、随机、双盲、安慰剂-对照、剂量探索研究,针对该问题进行探讨。

  血清ALP是PSC的重要标志物

  PSC是一种罕见的、威胁生命的、进行性胆汁淤积性肝病,其炎症和纤维化能导致肝内和肝外胆管的破坏,并最终导致肝硬化和终末期肝病。

  PSC的诊断基于生化指标联合放射学标准。大多数患者的血清碱性磷酸酶(ALP)水平升高,与胆汁淤积一致。与PBC中的ALP水平相比,PSC中的ALP水平变化很大,并且在个体水平上波动。

  使用来自1001例PSC患者的数据,UK-PSC联合会报告指出,诊断后1年的血清ALP<2.4倍正常值上限(ULN)与无移植生存期的改善有关,其他研究也指出,血清ALP的降低与生存期的延长相关。

  OCA是否优于UDCA?

  目前,尚无获批的PSC药物治疗方法,肝移植是唯一可改善临床结局的方法。熊去氧胆酸(UDCA)已用于治疗PSC,但结局喜忧参半,无证据显示UDCA可改变PSC的临床病程或延长生存期。因此,迫切需要PSC的新型治疗方法。

  法尼醇X受体(FXR)是胆汁酸稳态的重要调节剂。FXR激活与成纤维细胞生长因子19(FGF19)的释放、胆汁酸合成的减少和胆汁分泌的改善有关。

  OCA是一种选择性且潜在有效的FXR激动剂。在对PBC患者进行的II期和III期临床研究中,OCA治疗可显著降低ALP水平。目前,已获准OCA联合UDCA用于对UDCA应答不足的PBC成人,或作为不耐受UDCA患者的单药治疗。

  奥贝胆酸 5~10 mg可降低血清ALP水平

  基于已知的FXR激活的生物学效应和OCA治疗PBC的有效性,已有OCA治疗PSC患者的相关研究。发表在《J Hepatol》的该项II期研究,旨在评估OCA对PSC患者胆汁淤积标志物的有效性和安全性。

  AESOP是一项II期、随机、双盲、安慰剂-对照、剂量探索研究。患者的入组标准为,18~75岁、确诊为PSC、ALP≥2倍正常值上限(ULN)、总胆红素<2.5倍ULN.

  按照1:1:1的比例,患者被随机至使用安慰剂组、OCA 1.5~3.0 mg组或OCA 5~10 mg组。三组的给药方案均为每日1次,持续24周,双盲期后进行2年长期安全性扩展(LTSE)。

  主要终点指标为从基线到第24周ALP的变化,以及安全性。

  意向治疗人群包括76例随机分组的患者,其中安慰剂组25例,OCA 1.5~3.0 mg组25例,OCA 5~10 mg组26例。

  24周时,与安慰剂组相比,OCA 5~10 mg组的血清ALP显著降低(最小二乘法[LS]平均差=-83.4[SE=40.3]U/L;95% CI -164.28~-2.57;p=0.043);OCA 1.5~3.0 mg组的血清ALP没有显著降低(LS平均差=-78.29[41.81]U/L;95% CI -162.08~-5.50;p=0.067)。

  所有组的总胆红素水平与基线相当。最常见的治疗中发生的不良事件为剂量相关性瘙痒(安慰剂组46%;OCA 1.5~3.0 mg组60%;OCA 5~10 mg组67%)。

  在LTSE期间,ALP的降低保持不变,没有出现新的安全性问题。

  由此,作者认为,OCA 5~10 mg可降低PSC患者的血清ALP水平。轻度至中度剂量相关性瘙痒是最常见的不良反应。

  奥贝胆酸治疗PSC 未来大有潜力!

  总之,该II期研究表明,初始24周的治疗期间,在联用或不联用UDCA的情况下,PSC患者接受OCA治疗可持续降低血清ALP水平(疾病严重程度的潜在标志物)。该结果在2年的拓展研究中一直保持。与之前的临床研究一致,OCA最常见的副反应为皮肤发痒,但OCA通常是安全的,并且耐受性良好,没有证据表明总胆红素或其他肝化学物质的恶化。

  该研究中,PSC患者血清ALP的总体降低低于其他研究所观察到的UDCA单药治疗造成的降低,但是,这并不能完全代表OCA比UDCA的有效性差,这是由于对不同的研究进行比较需要谨慎对待,因为研究人群和研究设计是不同的。

  另外,皮肤瘙痒在其他疾病中是可管理的,并且需要研究进一步评估OCA、皮肤瘙痒、PSC临床应答之间的剂量效应关系。

  此外,虽然本研究选择ALP作为终点,但是ALP的水平具有很大差异,因此有研究建议,应将ALP的降低和纤维化的组织学改善联合,作为终点。因此,还需要对包括OCA在内的PSC的潜在治疗方法进行进一步的临床研究,以及确认替代终点。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.

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