劳拉替尼(LORLATINIB)或成晚期ROS1阳性NSCLC患者新选择

2020-09-08 作者: 康必行-小喆

       劳拉替尼治疗晚期ROS1阳性NSCLC患者有效

  克唑替尼(Crizotinib)靶向ALK和ROS1等突变,可用于ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗,但治疗可能因耐药性出现而失败。同时由于难以穿过血脑屏障,中枢神经系统的复发也是其治疗失败的原因之一。最近的研究评估了劳拉替尼(Lorlatinib)对晚期ROS1阳性NSCLC患者的疗效,发现其对已经出现耐药或中枢神经系统转移的患者依然有效。研究发表于《Lancet Oncology》。

  这项多中心、开放标签、单臂1-2期临床试验纳入了69例ROS1阳性±中枢神经系统转移的NSCLC患者,其中21例之前未接受过酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗,40例之前仅使用过克唑替尼治疗,8例之前接受过除克唑替尼之外的两个或以上靶向ROS1的TKI治疗。

  劳拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC有效

  中位随访21.1个月发现,21例TKI初治患者中有62%具有客观反应,其中11例伴随中枢神经系统转移的患者64%颅内肿瘤出现了反应,中位无进展生存期为21.0个月。40例之前仅使用过克唑替尼治疗的患者中有35%具有客观反应,其中24例伴随中枢神经系统转移的患者有50%出现了颅内反应,中位无进展生存期为8.5个月。

   ROS1具有Gly2032Arg突变患者对治疗反应较差

  最主要的3-4级不良反应是高甘油三酯血症(19%)和高胆固醇血症(14%);7%的患者出现了与治疗相关的严重不良反应,但没有出现与治疗相关的死亡。

  目前研究仍在进行之中,进一步的分析提示Gly2032Arg突变可能与对劳拉替尼的反应较差有关。同时发表的评论文章指出,克唑替尼仍是此类患者首选的一线治疗方法,但克唑替尼-劳拉替尼的给药顺序正在逐渐成为ROS1阳性NSCLC患者新的治疗策略,预计两者的累积无进展生存期可达27-28个月。

  02

  化疗+ALK靶向治疗ALK阳性NSCLC疗效更好

  克唑替尼是ALK阳性的NSCLC患者的标准治疗并能取得良好的疗效,但往往会出现耐药和复发转移,其下一步的治疗可以选择化疗或劳拉替尼。最近的研究分析了单独的铂类/培美曲塞(Pemetrexed)化疗和化疗联合ALK靶向治疗对此类患者的疗效,结果发现联合用药的效果更好。研究发表于《Journal of Thoracic Oncology》。

  这项回顾性研究纳入了来自3个中心的58名接受过1种或以上靶向ALK的第二代TKI治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者,同时在治疗失败之后已经接受了铂类/培美曲化疗。88%的患者接受过至少2种第二代TKI治疗,57%曾使用过克唑替尼。

  结果显示,所有58名患者的中位无进展生存期为4.3个月。40例铂类/培美曲塞化疗的患者接受了影像学检查,37名具有可用于评估的基线病灶。其中11名患者被证实为部分缓解,13名患者疾病稳定,13名患者疾病进展。这些患者的客观缓解率为29.7%,中位缓解时间为6.4个月。

  研究中有15例患者接受了化疗联合靶向ALK的TKI治疗,选择的TKI种类各异。与仅接受了化疗的43名患者相比,这15名患者的无进展生存期更长(6.8个月 vs 3.2个月; HR 0.33; p=0.025)。

  研究认为,ALK阳性NSCLC患者在靶向ALK的第二代TKI治疗失败后,使用铂类/培美曲塞化疗的疗效尚可。如果能联合靶向ALK的TKI治疗,效果可能更好,提示在靶向治疗失败后继续使用TKI可能仍具有抑制ALK的作用。下一步的研究应该比较此类患者使用劳拉替尼或铂类/培美曲塞化疗的疗效,为患者的治疗选择提供更为确实的证据。

  03

  塞瑞替尼+纳武利尤治疗ALK重排NSCLC有效

  在EML4–ALK重排的NSCLC模型中已经发现了致癌通路相关的PD-L1表达,因此在这类患者中使用PD-1抑制剂纳武利尤单抗(Nivolumab)可能有效。最近的研究评估了靶向ALK的TKI塞瑞替尼(Ceritinib)联合纳武利尤单抗治疗ALK重排NSCLC患者的疗效,发现PD-L1表达较高的患者似乎总缓解率更高。研究也发表于《Journal of Thoracic Oncology》。

  这项多中心、多阶段、开放标签的1b期临床研究纳入了36名从未接受过ALK抑制治疗或接受过ALK抑制剂/化疗的IIIB/IV期NSCLC患者,分别有14名/22名接受每2周一次的3mg/kg体重的纳武利尤单抗和每天450mg/300mg的塞瑞替尼联合治疗。同时,研究人员还分析了患者基线时的PD-L1表达。

  结果显示:

  未接受过ALK抑制治疗的患者疗效似乎更好。在从未接受过ALK抑制治疗的患者中,450mg组的总缓解率为83%,300mg组的总缓解率为60%;在接受过ALK抑制治疗的患者中,450mg组的总缓解率为50%,300mg组的总缓解率为25%。

  与PD-L1表达阴性的患者相比,PD-L1阳性的患者疗效更好,如PD-L1≥1%的患者的总缓解率就较PD-L<1%的患者更高(64% vs 31%),但两者的可信区间有重叠。

  22名接受450mg塞瑞替尼的患者中有4名患者出现了剂量限制性毒性,300mg组中有2名。最常见的3-4级别不良反应为丙氨酸转氨酶升高(25 %)、γ-谷氨酰转移酶升高(22%)、淀粉酶升高(14%)等。两组患者中皮疹的发生率均为64%,但450mg组中3级皮疹的发生率更高(29% vs 14%)。

  研究认为,塞瑞替尼联合纳武利尤单抗对ALK重排的NSCLC患者有效,但联合治疗的毒性也更大。联合治疗的疗效似乎与PD-L1的表达有关,高表达PD-L1的患者疗效更好。接下去研究会探索减低毒性的给药方案并扩大研究的规模。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.

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