波生坦/全可利(BOSENTAN)肺动脉高压药物

2020-09-08 作者: 康必行-小喆

       肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension,简称PAH)是指肺动脉压力升高,超过一定界值的一种血流动力学和病理生理状态,可以导致右心脏衰竭。并且因为缺氧导致嘴唇呈现出蓝紫色,因此他们也被成为“蓝嘴唇”。肺动脉高压是一种常见的肺血管多发疾病,致残率与致死率都非常高。

  2001年美国FDA批准波生坦用于治疗成人及儿童肺动脉高压患者,这是肺动脉高压治疗药物中的第一个口服药物,也是在儿童患者中批准的首个用于治疗肺动脉高压的药物。

  商品名:Tracleer

  通用名:Bosentan(波生坦)

  原研药厂:Actelion

  规格:62.5/125mg 片剂

  仿制药厂:印度 Cipla

  首次获批时间:2001年

  适应症:适用于治疗WHO III级和IV级原发性或硬皮病引起的肺动脉高压(PAH)成人患者,和3岁及以上特发性或先天性肺动脉高压儿童患者。

  用法用量:

  成人(>12岁):年龄大于12岁并且体重大于40kg前四周推荐剂量为62.5mg每天两次,四周后调整推荐剂量为125mg每天两次。年龄大于12岁并且体重小于40kg,推荐剂量一直维持在62.5mg每天两次。

  儿童(≤12岁):体重在4-8kg,推荐剂量16mg每天两次。体重在8-16kg,推荐剂量32mg每天两次。体重在16-24kg,推荐剂量48mg每天两次。体重在24-40kg,推荐剂量64mg每天两次。

  药物机理

  波生坦是一种内皮素受体拮抗剂(ERA),用于治疗成人及儿童PAH,主要通过改善患者的运动能力,来减少临床症状的恶化。

  “内皮素”是一种神经激素可以在体内自然形成,并且参与血液循环。当内皮素形成过量时,就会导致血管收缩,减少血液流量,使得心脏有效功能减少。波生坦便可以阻止PAH患者体内所产生的过量的内皮素。

  临床试验

  BREATHE-1和Study-351是分别招募213位和32位肺动脉高压患者入组的随机、双盲、多中心、安慰剂对照临床试验,分别分成波生坦组 VS 安慰剂组进行对照试验,其中BREATHE-1中(初始4周每天两次口服62.5mg波生坦,之后的74人每天两次口服125mg波生坦,另外70人每天两次口服250mg波生坦) VS (60人口服安慰剂),Study-351中(21人每天两次口服125mg波生坦) VS (11人口服安慰剂)。在这两项试验研究中,波生坦组与安慰剂组在此基础上加入抗凝剂、利尿剂和血管扩张剂(如钙通道阻滞剂,ACE抑制剂)组合,但不包括依前列醇。

  患者平均年龄为49岁,女性患者占比约80%,白人患者占比约为80%,特发性或遗传性肺动脉高压占比72%,硬皮病或其他结缔组织疾病相关的肺动脉高压占比21%,自身免疫性疾病相关的肺动脉高压占比7%,所有患者被诊断为肺动脉高压平均时间为2.4年。

  试验主要研究终点是6分钟步行距离,次要研究终点是评估患者症状与功能状态,同时,Study-351试验中,在12周进行血液动力学测量。

  4个月时BREATHE-1试验数据和3个月时Study-351试验数据如上图所示,BREATHE-1试验125mg组比基线增加27步、比安慰剂增加35步,BREATHE-1试验250mg组比基线增加46步、比安慰剂增加54步,Study-351试验125mg组比基线增加70步、比安慰剂增加76步。

  两个试验同时显示,波生坦可显著改善运动能力,服用波生坦1个月后(初始剂量62.5mg、BID)明显改善步行距离、2个月后完全改善,如上图所示。在维持至7个月的双盲治疗中,250mg的剂量可以带来更强的步行距离,但基于潜在的增加肝毒性故不作推荐。

  波生坦可改善血液动力学,在Study-351中评估了患者血液动力学变化,如上图所示,表现为CI(心脏指数)升高,PVR(肺血管阻力)、mPAP(平均肺动脉高压)、mRAP(平均右房压)降低。

  经波生坦治疗的患者肺动脉高压患者呼吸困难显著减少,患者的WHO功能分级也有改善情况,患者临床恶化率显著降低。

  不良反应

  波生坦FDA黑框警示不良反应主要为肝毒性和胚胎毒性:

  肝毒性:在临床研究中,波生坦在大约11%的患者中引起肝氨基转移酶(ALT和AST)正常(ULN)升高至少3倍,在少数情况下伴有胆红素升高。因为这些变化是潜在的严重肝毒性的标志,所以必须在开始治疗之前测定血清氨基转移酶水平。

  胚胎毒性:在动物研究中发现,波生坦可导致严重的先天缺陷。

  图注:试验不良反应图表

  临床试验中的常见不良反应如上图所示,有呼吸道感染(56%)、头痛(39%)、水肿(28%)、胸部疼痛(13%)、晕厥(12%)、低血压(10%)、鼻炎(10%)、关节疼痛(9%)、血清氨基转移酶异常(9%)、贫血(8%)等不良反应发生。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.

  更多药品详情请访问 波生坦  https://www.kangbixing.com/


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