安杂鲁胺/恩杂鲁胺(enzalutamide)合成策略简析

2020-09-08 作者: 康必行-小敏

       杂鲁胺

  CAS : 915087-33-1

  原研公司: Medivation(美国),安斯泰来(日本)

  靶点和IC50:雄激素受体 (36nM)

  适应症:前列腺癌

  FDA批准时间:2012年8月31日

  前列腺癌是全球男性第2大常见的肿瘤类型,大约有1/9的男性在其一生中会被诊断为前列腺癌,2018年全球大约有130万例新确诊患者。美国2019年预计将会有17.465万例患者被确诊为前列腺癌。在中国,前列腺癌是男性最常见的泌尿生殖系统癌症,发病率大约为9.8/10万人。安杂鲁胺用于治疗前列腺癌,其作用机制如下图所示。恩杂鲁胺通过三种不同的方式来抑制雄激素受体信号:①竞争性抑制雄激素与雄激素受体的结合;②抑制核易位的雄激素受体;③抑制雄激素受体与DNA发生作用。与第一代雄激素受体抑制剂比卡鲁胺相比,恩杂鲁胺具有更高的雄激素受体亲和力,对741位色氨酸突变为半肤氨酸突变型雄激素受体也具有较好的拮抗活性,并且不促进雄激素受体向核的迁移。

  AR 信号通路

  安杂鲁胺的化合物专利WO2006124118,申请日为2006年3月29日,enzalutamide尚在保护期内。enzalutamide合成方法众多。通过逆合成分子拆分,我们可以把enzalutamide分成2个主片段:4-氨基-2-氟-苯甲酸和4-氨基-2-三氟甲基苯腈,这2个结构或其衍生物连接起来,得到enzalutamide。依据这样的思路,有以下文献报道的合成方法:

  US7709517报道了4-氨基-2-三氟甲基苯腈与硫光气反应,生成 4-异硫氰酸-2-三氟甲基苯腈,再与4-[(氰基-二甲基-甲基)-氨基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺,通过微波辐射,在大约100°c反应约11小时,再盐酸水解,获得enzalutamide,合成策略是加成-水解。该路线有以下缺陷:

  a) 异硫氰酸酯中间体的制备涉及硫代磷等高毒性试剂,毒性较弱,产生的光气毒性大,难以控制,尤其在工业生产规模上,使用时更加费力和小心;b)环化需要在100℃下微波照射约11小时,产率仅为25%左右。采用微波辐射反应等特殊技术需要昂贵的设备,进行大规模商业操作是不可行;c)在环合反应中进一步形成大量杂质,需要额外的提纯步骤。

  WO2011106570 用4-异硫氰酸-2-三氟甲基苯腈和2-(3-氟-4-甲基羰基-苯胺)-丙酸甲酯在DMSO与乙酸异丙酯的混合物中反应约17.5小时,得到enzalutamide,合成顺序是直接加成。该路线缺陷是仍使用了硫光气。

  US8524755报告了4-氨基-2-三氟甲基苯腈与2-(3-氟-4-甲基羰基-苯胺)-丙酸加成,得加成产物,再与硫光气环化,得到enzalutamide,并且可以得到一系列衍生物,合成顺序是缩合-环合。该路线缺陷是仍使用了硫光气。

  US20150210649报道了4-异硫氰酸-2-三氟甲基苯腈与2-(3-氟-4-甲基羰基-苯胺)-丙酸在氯仿中,添加三乙胺和苯酚,加成得到enzalutamide,策略是直接加成。该路线简洁明了,规避了硫光气的使用。

  CN104803918报道了2-氟-4-(1-甲氧羰基-1-甲基-乙基氨基)苯甲酸甲与4-异硫氰酸-2-三氟甲基苯腈环合,然后用甲胺氨解,得到enzalutamide,其合成策略是加成-氨解。该路线缺陷是甲胺氨解可能不彻底,原料反应困难。

  CN104844521报道的是4-氨基-2-三氟甲基苯腈与4-氨基-2-氟-苯酰甲胺缩合,再用Lawesson,s试剂硫化,2-氯-2-甲基丙酸甲酯环合,得到enzalutamide,其合成策略是缩合-硫化-环合。该路线巧妙的规避了硫光气的使用,但同时,Lawesson,s试剂也是具有强烈难闻的腐烂气味。

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