维纳妥拉/维奈托克/维奈妥拉(VENETOCLAX)联合其他药物可治疗多种癌症

2020-09-11 作者: 康必行-小喆

       一、MMVenetoclax联合治疗复发/难治性多发性骨髓瘤

  ASH 2019

  研究者Nizar Bahlis等报告了一项 1/2期正在进行的、非随机、多中心试验研究,证实了维奈克拉联合Daratumumab和地塞米松+/-硼替佐米(PIs)方案用于复发/难治MM具有较好的安全性和疗效。共入组48例复发/难治MM患者,每个方案在剂量递增和扩展阶段进行评估。在第1部分中,24例伴t(11;14)MM患者应用VenDd,这些患者接受了包括PI和免疫调节药物的≥1个既往治疗方案。在第2部分中, 24例伴或不伴t(11;14)MM患者应用VenDVd,既往对PIs耐受,并在之前接受1-3个疗程的治疗。

  研究的中位时间为3.6个月,值得注意的是,伴有t(11;14)患者在接受VenDd治疗的ORR高达92%, VenDVd治疗组患者ORR为 88%。VenDd组最常见的不良反应为疲劳、腹泻、恶心、失眠、咳嗽、头痛、上呼吸道感染。Venvd组最常见的不良反应为腹泻、失眠、恶心、输液相关反应、便秘。

  研究者Jonathan L. Kaufman等报告了一项1/2期开放标签临床研究,证实了Venetoclax联合地塞米松方案有望改善伴t(11;14)复发/难治MM患者的临床结局。给药方案:21天为一个周期,第1、8和15天应用Ven 800 mg/天,口服地塞米松 40 mg/日(≥75岁20 mg/日)。第一阶段入组患者20 例,入组标准:曾应用蛋白酶体抑制剂(PI)和免疫调节药物(IMID)治疗,伴有ECOG评分≤1,伴t(11;14)。结果显示:13(65%)达ORR,6(30%)达≥VGPR.7例(35%)达部分反应(PR),4例(20%)达SD.首次反应的中位时间为1.4个月,DOR为13.1个月。中位PFS和TTP均为12.4个月。最常见的不良反应是失眠(45%)、低磷血症(40%)、高血糖(35%)、腹泻(35%)和血小板减少(30%)第二阶段入组患者31例,入组标准:ECOG评分≤2,自上次给药后60天或60天内病情进展,并已接受至少两行PI、IMID、daratumumab和糖皮质激素治疗,伴t(11;14)者。在意向治疗人群中,TTR中位数为0.7个月,14例(45%)达ORR,8(26%)达≥VGPR.6例(13%)达PR,8例(26%)达SD.数据分析时尚未达到中位EFS、DOR和OS.最常见的治疗相关不良反应为腹泻(32%)、恶心(26%)和淋巴细胞减少(32%)。

  二、MDS阿扎胞苷联合维奈克拉治疗未治疗的较高危MDS

  ASH 2019

  研究共入组59例患者,15例患者IPSS 1.5分,29例患者IPSS 2分,8例患者IPSS 2.5分,6例患者IPSS 3分,1例患者IPSS 3.5分;细胞遗传学中危和高危的比例分别为19%和24%。结果显示,阿扎胞苷联合Venetoclax治疗安全耐受性良好。57例可进行疗效评估患者中,18例患者获得CR,22例获得骨髓完全缓解,11例患者疾病稳定,2例患者进展。中位至应答时间为1.0个月。中位应答持续时间(DOR)、PFS、OS均未达到,预估产生治疗应答患者的12个月DOR和PFS分别为74%和59%。预估18个月OS为74%。

  因此,研究者指出,Ven+Aza联合治疗HR-MDS患者安全性可耐受,疗效客观。

  维奈克拉单药或与阿扎胞苷联合治疗复发/难治性MDS研究为Ib期研究,共入组46例复发/难治性MDS患者,Venetoclax单药治疗组(C1)22例,Venetoclax联合阿扎胞苷治疗组(C2)24例。基线细胞遗传学好、中等、差的比例分别为44%、33%和22%。结果显示,Venetoclax单药或与阿扎胞苷联合安全耐受性良好。中位随访4.7个月,C1组的ORR为7%,75%的患者疾病稳定,中位至首次应答时间(TTR)为1.6个月,中位PFS为3.4个月,预估6个月OS为57%;C2组的ORR为50%,其中13%的患者获得CR,38%的患者获得骨髓CR,31%的患者疾病稳定。中位PFS和中位OS均未达到。预估6个月PFS为76%,预估9个月OS为83%。

       三、ALLVenetoclax+navitoclax+联合化疗—R/R ALL患者的新选择

  ASH 2019

  根据2019年ASH年会上发表的一项多中心、多中心,开放标签、剂量递增研究,将venetoclax(Ven)和navitoclax(Nav)与化学疗法相结合,可以为儿童及成人复发难治急性淋巴细胞白血病(ALL)或淋巴母细胞淋巴瘤患者带来希望。加州帕洛阿尔托斯坦福大学儿科血液学/肿瘤学的医学博士Norman J. Lacayo及其同事报告说,即使是先前经过干细胞移植和CART治疗患者,也可以看到很高的完全反应率。

  患有复发难治ALL或淋巴母细胞淋巴瘤的患者接受体重调整的venetoclax(从第1天开始)和navitoclax(从第3天开始)结合化疗(从第9天开始)。截至2019年5月6日,共纳入了16例B细胞ALL患者、16例T细胞ALL患者和2例淋巴母细胞淋巴瘤患者。研究中位时间为2.1个月。全部患者总有效率(ORR)为56%(20/36),18例患者获得达到CR/CRi/CRp.儿童患者的ORR为86%(6/7),5例患者(71%)的CR/CRi/CRp反应最佳。在18例CR/CRi/CRp患者中,10例(56%)MRD不可检测。25%的患者在获得良好的反应后继续进行SCT或CAR-T.

  Ven+Nav联合化疗具有良好的耐受性。最常见的不良反应是恶心(47%)、呕吐(42%)、腹泻(42%)、低钾(42%)、腹痛(36%)、发热性中性粒细胞减少(33%)、丙氨酸氨基转移酶升高(31%)和中性粒细胞减少(31%)。在R/R ALL或LLy的患者中,AEs很少停药或减少剂量。

  四、CLLVenetoclax单药治疗CLL耐药的潜在机制

  ASH 2019

  维奈克拉是一种可诱发CLL细胞凋亡的口服BCL-2抑制剂, Venetoclax单药治疗提高了预后极差的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的缓解率,但极易出现治疗后复发。Brenda J Chyla 等报道了一项Venetoclax单药治疗CLL耐药的潜在机制研究。

  研究者运用Brunello文库对淋巴瘤SUDHL4细胞株进行CRISPR筛查,发现了促凋亡基因的突变,包括PMAIP1(N=4)、BAX(N=2)和BAD(N=1),可能参与VEN耐药性的发生。

  在临床样本中观察到一些改变,包括BCL2和其他BCL-2家族成员中的一些不同突变。在给药前和停药后采集外周血或骨髓标本,用全外显子组和两个靶向测序板方法分析43例pts的DNA.对24例患者治疗前后的成对CD19+样本进行RNA序列分析。结果显示:发现已知的Venetoclax耐药因子,关键凋亡基因BCL2L1(BCL-XL)、MCL1和BCL2A1在疾病进展时表达增加,同时也观察到BCL2和HRK表达减少,PMAIP1的表达减少。37例有疾病进展的患者中,15例存在获得性BCL2突变(CLL 14例, Richters 1例);6例存在获得性BCL2突变,9例存在获得性BCL2突变2-4个。

  研究者指出,目前研究提示BCL2突变是亚克隆的,需要进一步的数据来评估它们在单药抗药性中的作用。VEN耐药的出现可能是多因素的,通过获得性突变和基因表达模式的改变来调节凋亡家族成员。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.

  更多药品详情请访问 维奈克拉  https://www.kangbixing.com/drug/wntk/


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