奥贝胆酸(Obetix)可以用于哪些病种?治疗哪些疾病?

2020-11-09 作者: 康必行海外就医

        奥贝胆酸(Obetix)由美国Intercept 制药公司研发,其化合物专利于2001 年在美国申请,专利号为US7138390,目前尚未在中国申请化合物专利。奥贝胆酸(Obetix)是20年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物,针对熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。

  应用

  1.在原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cir⁃rhosis, PBC)中的应用

  PBC患者首选治疗药物为UDCA,但是对于应答不佳的患者,可替代的药物很少。奥贝胆酸(Obetix)则在此背景下被研发应用。在一项研究中招募59例因UDCA治疗效果不佳而中断服药6个月的PBC患者,分为安慰剂、奥贝胆酸(Obetix)10mg和50mg组,共计服药12周,3组碱性磷酸酶(ALP)下降分别为-0.4%、44.0%和37.0%,GGT下降3%、73%和65%,ALT下降4%、37%和35%,提示奥贝胆酸(Obetix)较UDCA能更好地改善患者病情,但奥贝胆酸(Obetix)10mg与50mg的治疗效果差异不明显,提示增加奥贝胆酸(Obetix)的剂量并不能使更多的患者获益。

  一项为期1年的奥贝胆酸(Obetix)Ⅲ期临床试验显示,既往对UD⁃CA应答不佳的患者,分为安慰剂组、奥贝胆酸(Obetix)10mg组和5mg组,疗效判定标准是ALP不超过正常值上限1.67倍T-BIL正常,或ALP至少下降15%。3组应答率分别为10%、47%和46%。奥贝胆酸(Obetix)5mg组中,经过6个月治疗后对药物没有充分应答的患者,在剩余的6个月将剂量增加到10mg。5 mg剂量组及那些转换到更高剂量的患者中有46%达到研究的主要目标,而最初接受10mg治疗的患者有47%达到研究的主要目标。对达到主要目标的患者进行肝脏检测,结果显示病情好转,而安慰剂组患者的病情有恶化倾向。

  该组研究数据提示,给予更小剂量的奥贝胆酸(Obetix)治疗,仍有不少患者获益,对于奥贝胆酸(Obetix)的有效剂量还有待评估。尽管奥贝胆酸(Obetix)在治疗PBC中表现出了良好的效果,但仍有部分患者应答欠佳。英国伯明翰大学肝病中心的Hirschfield等联合多国学者完成了一项随机、双盲、对照临床试验,受试者为165例确诊为PBC的患者(其中95%为女性),服用UDCA治疗6个月以上,主要观察ALP的变化。

  治疗前ALP水平为1.5~10.0倍正常上限,患者被随机分为奥贝胆酸(Obetix)10mg、25 mg和50 mg组,以及安慰剂组,时间为3个月,整个过程所有受试者同时继续服用常规治疗剂量的UDCA。4 组ALP 依次下降2.6%、23.7%、24.7%、21.0%。研究人员继续对78例PBC患者进行了延长疗程的试验,根据治疗反应和瘙痒调整奥贝胆酸(Obetix)剂量,其中61例完成了1年的观察。

  结果显示,与治疗前ALP[(285±15)U/L]相比,治疗后ALP下降至(202±11)U/L;与安慰剂相比,奥贝胆酸(Obetix)能够显著降低UD⁃CA 治疗应答不佳PBC 患者的ALP、GGT 和ALT水平,10~50mg的剂量均是有效的。研究人员建议奥贝胆酸(Obetix)10mg/d,能获得更好的耐受性,但安全有效剂量范围的评估,还需考虑在后续1年延长疗程中的应用反应,故仍需对长期使用的安全性和有效性进行评估。由于UDCA和奥贝胆酸(Obetix)作用机制不同,二者联合应用效果可能更明显。还有专家提出布地奈德与奥贝胆酸(Obetix)联合治疗PBC的设想,但尚未进行临床观察,暂无法评估疗效。

  2.在非酒精性脂肪性肝病中的应用

  非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代谢综合征在肝脏的表现,通常合并肥胖、血脂紊乱和胰岛素抵抗。可分为2个亚型:单纯性脂肪肝(NAFL)及非酒精性脂肪性肝炎(NASH),NAFL为非进展型,而NASH可进展为肝硬化甚至肝细胞癌。NAFLD目前已经影响到了20%~40%的成人人群,其中约30%NAFLD进展为NASH。研究表明,胰岛素抵抗对NAFLD发病具有重要作用。

  胰岛素增敏剂,如噻唑烷二酮类药物,已被证实在改善肝脏炎症和脂肪含量方面有一定疗效,但无法阻断NASH所致的纤维化进展。来自美国的一项为期6周的多中心、随机、双盲临床试验,纳入了64例2型糖尿病合并NAFLD的患者,患者被随机分为奥贝胆酸(Obetix)25mg组(20例)、50mg组(21例)和安慰剂组(23例),每日1次,共计6周,评估治疗前后的胰岛素敏感性、转氨酶、血脂、FGF-19、7a-羟基-4-胆甾烯-3-酮(胆汁酸前体)、内源性胆汁酸和肝纤维化标志物。

  给予小剂量胰岛素注射后,3组胰岛素敏感性分别提高了28.0%、20.1%和-5.5%;治疗组ALT、GGT、胆汁酸前体、内源性胆汁酸均较对照组有明显下降,差异有统计学意义;FGF-19明显升高,25 mg奥贝胆酸(Obetix)组由治疗前的(92±13)ng/L 升至(177±23)ng/L,差异有统计学意义(P<0.05);50 mg奥贝胆酸(Obetix)组由治疗前的(79±10)ng/L升至(255±42)ng/L,差异有统计学意义(P<0.05);安慰剂组治疗前为(84±13)ng/L,治疗后为(91±11)ng/L,差异无统计学意义(P>0.05)。

  3组不良反应发生情况无明显差异。另一项多中心研究将肝脏穿刺明确诊断为NAFLD的患者分为治疗组(奥贝胆酸(Obetix)25mg/d)和安慰剂组,共计服药72周,组织学改善分别为45%和21%。由此提示,奥贝胆酸(Obetix)是治疗NAFLD潜在可行的方案,能够明显改善患者预后。

  3.在慢性胆汁酸性腹泻中的应用

  慢性腹泻是临床常见病,发病机制复杂,部分患者是由于胆汁排泄受阻或结合胆盐减少,回肠对胆汁酸吸收减少,大量胆汁酸到达结肠,可引起腹泻,这种腹泻称做胆汁酸腹泻,目前认为与FGF-19产生过少相关。

  研究了28例慢性腹泻患者(10例原发性胆汁性腹泻、10例继发性胆汁酸性腹泻、8例为特发性慢性腹泻),奥贝胆酸(Obetix)剂量为25 mg/d,2 周后监测,患者FGF-19明显升高(P = 0.007),原发性胆汁性腹泻和继发性胆汁酸性腹泻患者的粪便次数和性状、腹泻指数、腹痛症状和紧迫感得到显著改善,但在特发性慢性腹泻患者则症状改善欠佳。通过对继发于克罗恩病的慢性腹泻患者进行研究,也得出了上述结论。奥贝胆酸(Obetix)有可能使更多的患者受益,改善生活质量。

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