色瑞替尼(CERITINIB)抑制体内肿瘤生长时间效果怎么样?

2021-04-24 作者: 康必行-小喆

  色瑞替尼抑制体内肿瘤生长时间(H2228小鼠模型上100%肿瘤退缩)比克唑替尼更长。治疗2周后,克唑替尼和色瑞替尼均观察到肿瘤退缩,但色瑞替尼治疗(50 mg/kg)治疗结束后持续完全缓解4个月,而克唑替尼(100mg/kg)2周后肿瘤就开始生长。另外,在鼠应用的100 mg/kg克唑替尼剂量比人最大耐受剂量(克唑替尼 250 mg ,每日2次)高3~5倍,但是25–50 mg/kg给鼠剂量与人750 mg剂量相似。

  色瑞替尼可克服克唑替尼获得性耐药,抑制突变靶点包括L1196M、 G1269A、 S1206Y 和 I1171T.在异种移瘤植模型中,色瑞替尼25mg/kg比克唑替尼100 mg/kg可更有效抑制携带L1196M突变肿瘤。色瑞替尼可透过血脑屏障,脑血浓度比值15%。

  据鼠10%严重毒性发生率确认人体起始剂量50mg.在剂量爬坡研究中,起始剂量为50mg,21天为一个周期。推荐2期研究剂量为750mg.超过750mg胃肠道毒性如低级别的恶心和呕吐、腹泻增加。多周期治疗后可出现发生率较低胃肠道毒性和转氨酶升高。

  750mg剂量下,色瑞替尼6小时后达到最大药物浓度(Cmax),血浆终末半衰期约为40小时。平均Cmax800 ± 205 ng/mL.50mg~750mg区间内随剂量增加AUC和Cmax增加。重复给予750 mg,15天后达到稳定浓度。色瑞替尼重复给药后浓度会明显增加,终末半衰期41小时。

  空腹色瑞替尼产生有效抗肿瘤剂量400mg~750mg.进食可增加色瑞替尼浓度,使用500mg色瑞替尼,与空腹比较,低脂肪和高脂肪进食,Cmax增加43%和41%,AUC增加73%和 58%。进食少量快餐后,使用750mg色瑞替尼,较空腹Cmax和 AUC分别增加45% 和54%。因此FDA建议色瑞替尼口服2小时前后不要进食,避免增加药物浓度,而克唑替尼与进食无关。目前色瑞替尼与进食时间关系研究(NCT02299 505)正在进行。

  色瑞替尼血浆蛋白结合率97%,为细胞色素P450亚型(CYP) 3A底物,通过CYP3A酶代谢清除,>90%经胃肠道排除。强CYP3A4抑制剂酮康唑,增加色瑞替尼AUC 和Cmax分别为20.9倍和22%,强CYP3A诱导剂利福平,降低色瑞替尼AUC 和Cmax分别为70%和44%。因此避免色瑞替尼与强CYP3A诱导剂或抑制剂同时使用。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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