依鲁替尼/伊布替尼(IBRUTINIB)杀死肿瘤细胞的同时还可以重建免疫功能?

2021-09-30 作者: 康必行-小菲

  依鲁替尼是全球第一个上市的一种口服、高度选择性Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,于2013年11月获得FDA批准上市,它适应于:白血病、淋巴瘤 :慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL),以及带有17p缺失突变的CLL/SLL;用于治疗既往接受过治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)。

  BTK是细胞生理活动中的一个重要蛋白,参与介导调控B细胞成熟和生存的胞内信号通路。在恶性B细胞中,B细胞受体信号通路过度活跃,该信号通路即包括BTK.依鲁替尼能够与BTK活性中心的半胱氨酸残基Cys-481共价结合,对BTK的激酶活性具有不可逆的抑制作用,从而抑制恶性B细胞中过度活跃的细胞生存信号的传输,达到抑制肿瘤生长和转移的效果。

  有一份杂志上的一项研究报道了依鲁替尼在杀死肿瘤细胞的同时又可重建免疫功能,这一发现显得非常有趣。CLL的特点是免疫失调,从而导致低丙种球蛋白血症和反复感染。因此用依鲁替尼治疗CLL时,患者的免疫球蛋白水平和感染风险需要考虑,而正是由于CLL细胞和正常B细胞对BTK抑制剂的敏感性不同,在用依鲁替尼治疗时可出现免疫,为了了解这个情况专家们分析了86例接受依鲁替尼治疗的复发难治CLL或既往未接受过治疗的CLL患者体液免疫和正常B细胞亚群的特点。他们发现,患者的血清免疫球蛋白IgG水平从治疗后的第6个月开始下降,24个月时已下降到最低水平(下降到正常值的23%)。

  所有患者(n=11)肿瘤来源的克隆血清IgM水平都下降了,而正常单克隆血清IgM仅在6个月时有短暂升高,24个月时水平保持不变。想比较而言,82%的患者血清IgA水平在治疗期间持续升高。值得注意的是,大部分有正常基线的患者IgG或IgM水平都出现了下降,但IgA水平仍维持不变。更重要的是,这些结果与之前的研究结果表明,大多数患者接受依鲁替尼治疗之后,血清IgG和IgM水平均降低,而IgA水平却不变。通过对CLL患者游离轻链水平(FLCs)进行分析,发现经依鲁替尼治疗的患者均表现出标准化的κ/λ比率,而非克隆性FLCs保持稳定或略抬高,这些均暗示了正常B细胞的重建。正常B细胞的重建对于免疫球蛋白水平、B细胞水平以及B细胞亚群均非常重要。用流式细胞术检测发现:经依鲁替尼治疗12个月后,78%既往未接受过治疗和29%复发难治的CLL患者的均存在正常B细胞,但大部分B细胞计数都很低。而4例CLL患者(4例)的B细胞亚群恢复情况仍与正常人不同,这也表明此时B细胞功能的重建只是部分的。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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