戈沙妥珠单抗/赛妥珠单抗(TRODELVY)结构设计和作用机制的独特属性

2022-08-02 作者: 康必行-小怡

  戈沙妥珠单抗/赛妥珠单抗(TRODELVY)的成功研发与其作用靶点以及抗体、连接子、载药的性质密不可分,其作用靶点Trop-2称为人滋养细胞表面糖蛋白抗原2,其膜内结构域可以通过磷酸化介导多种信号通路,在肿瘤细胞增殖、分化和转移中扮演重要角色。并且Trop-2的过表达与实体瘤患者的不良预后显著相关。在TNBC中有88%患者为Trop-2中高表达,在正常组织中表达有限。此外,Trop-2还能介导抗Trop-2抗体的内吞作用。由此表明,Trop-2可以作为一个合适的癌症治疗靶点。

  目前主流ADC药物的单克隆抗体一般都采用IgG1抗体。戈沙妥珠单抗/赛妥珠单抗的抗体采用了特异性靶向Trop-2的人源化IgG1单克隆抗体--hRS7,其与Trop-2的亲和力很强,而且免疫原性低、稳定性高、半衰期长,同时具有较强的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)效应。

  戈沙妥珠单抗/赛妥珠单抗采用PH敏感性的可裂解连接子--CL2A,连接部位对pH条件敏感,在循环系统中不易水解,而在肿瘤细胞溶酶体内或肿瘤微环境的酸性环境中可发生水解,释放的SN-38可渗透进入临近肿瘤细胞发挥旁观者效应。此外,CL2A在结构上引入了聚乙二醇(PEG)亲水基团,能增加连接子的亲水性,改善ADC溶解性。并且戈沙妥珠单抗/赛妥珠单抗采用半胱氨酸偶联,偶联位点最多为8,因而所得产物异质性较小,均一性更高。并且得益于连接子技术的优化,当偶联载药的平均数高达7.6时(DAR=7.6,接近理论最高值),也能保证ADC药物的稳定性,不会因为发生聚集而被清除体外。

  由于肿瘤细胞表面靶抗原数目有限,每个ADC分子可携带的载药也有限,并且真正到达靶细胞的ADC药物不足1%,因此载药的IC50值需达到纳摩尔甚至皮摩尔级别;但同时也要考虑高活性载药的脱靶毒性以及与乳腺癌常用化疗药物交叉耐药的问题。戈沙妥珠单抗/赛妥珠单抗的载药SN-38是伊立替康的活性代谢产物,主要通过抑制拓扑异构酶Ⅰ阻止DNA的复制和转录,与乳腺癌常用化疗药物作用机制不同,不存在交叉耐药性。并且SN-38的IC50在纳摩尔范围内(约1.0-6.0 nM),与目前ADC的其他载药相比,具有中等效力。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:赛妥珠单抗/戈沙妥珠单抗(TRODELVY)不依赖靶点新适应症获批!

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