艾伏尼布/依维替尼(TIBSOVO)为IDH1突变胆管癌患者带来新的治疗选择?

2022-11-16 作者: 康必行-小雪

        胆管癌起病隐匿,侵袭性极强,目前的抗癌措施效果比较差,患者平均生存期不超过一年。外科手术仍是胆管癌患者获得长期疗效的主要手段,但是有根治性手术机会的患者不仅比例较低,且术后仍面临的高复发转移的问题。

  当前不可切除胆管癌的治疗仍以化疗为主,但化疗的疗效仍不能满足临床需求。我院开展的一项Ⅱ期试验采用了特瑞普利单抗+仑伐替尼+Gemox方案(吉西他滨+奥沙利铂),也就是免疫、靶向、化疗三管齐下,纳入30例患者,获得了比较好的数据。研究结果显示,客观缓解率(ORR)达到80%,疾病控制率(DCR)达到93.3%。患者中位总生存期(OS)达到22.5个月,高于TOPAZ-1研究中度伐利尤单抗联合化疗方案13.6个月的中位OS(亚洲患者),可以说,三管齐下可能比两管齐下效果更好。当然,这仅仅是Ⅱ期研究,还需要Ⅲ期多中心研究进一步证实。

  对于胆管癌的治疗趋势,联合治疗是王道,也是未来研究的方向和重点。当前胆管癌的精准治疗时代已经到来,IDH1突变抑制剂艾伏尼布,FGFR2融合或重排抑制剂佩米替尼等靶向药物正在逐步进入临床实践,免疫、靶向、化疗间不同组合的联合治疗也有多项研究正在开展当中。

  胆管癌靶向治疗近两年取得了一些突破性进展,其中两项研究备受关注,一是IDH1突变抑制剂艾伏尼布的ClarIDHy研究,二是FGFR2融合/重排抑制剂佩米替尼的FIGHT202研究。

  IDH1突变是胆管癌五大驱动基因之一,在胆管癌中的发生率为4.9%~20%,我院统计的数据是6%左右。IDH1基因突变导致酶活性结合位点的关键结构精氨酸残基发生改变,催化生理代谢物α-酮戊二酸还原为2-羟基戊二酸(2-HG),并在体内大量蓄积。2-HG的蓄积可导致多种表观遗传学改变,包括DNA和组蛋白超甲基化以及基因表达的改变,从而影响细胞生长、肝脏干细胞分化和缺氧信号传导等,最终导致肿瘤的发生。艾伏尼布能够精准靶向IDH1的突变位点,强效抑制2-HG的蓄积,促进细胞正常分化,有些类似于维甲酸在白血病中促使肿瘤“改邪归正”作用。大型国际多中心Ⅲ期ClarlDHy研究入组既往经治的IDH1突变胆管癌患者,取得了非常出色的结果,证实艾伏尼布可以为胆管癌患者带来显著的临床获益。

  疗效数据显示,相较安慰剂,艾伏尼布可显著延长中位PFS(2.7个月 vs 1.4个月,HR=0.37),艾伏尼布组的6个月和12个月PFS率分别达到32%和22%,而安慰剂组所有患者均在6个月内发生疾病进展。在长期生存方面,艾伏尼布组中位OS是10.3个月,安慰剂组只有5.1个月,生存期延长了一倍多,降低死亡风险达51%。研究结束时,艾伏尼布组最长的治疗持续时间达到34.4个月,将近3年。同时,艾伏尼布的安全性非常好,3级治疗相关不良事件发生率只有7%。

  研究者团队几年前也在一些病例中使用过艾伏尼布,印象较为深刻的是一例发生肝转移晚期胆管癌患者在用药后取得了非常好的疗效,长期生存至今(超过两年)。当然还需要中国的多中心临床研究进一步证实艾伏尼布疗效和安全性。

  另一个主要进展是FGFR1/2/3的强效选择性的小分子口服制剂佩米替尼,该药能够抑制FGFR1/2/3的磷酸化,同时通过阻断FGFR1/2/3激酶与ATP结合的活性,阻断细胞增殖信号,进而抑制肿瘤的生长。FIGHT202中国桥接研究纳入的患者FGFR融合或重排频率在5%左右,结果显示,佩米替尼治疗FGFR2重排或融合的患者疗效确切。该药也已获批用于治疗既往至少接受过一种系统性治疗的晚期胆管癌成人患者。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:依维替尼/艾伏尼布(TIBSOVO/IVOSIDENIB)是急性骨髓性白血病IDH1突变新疗法?

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