米托坦/密妥坦(MITOTANE)可用于早中期肾上腺皮质癌的辅助治疗?

2022-11-16 作者: 康必行-小娟

  米托坦是500mg*100的片剂,商品名是Lysodren。典型的初始剂量为每日2至6克,每日3~4次,可增加达到血液浓度14至20mg/L。米托坦是DDT(二氯二苯基三氯乙烷)的同分异构体,被发现可引起狗的肾上腺萎缩,后来发展成为晚期或转移性肾上腺皮质癌的抗肿瘤药物。米托坦直接对肾上腺组织起毒性作用,并通过抑制胆固醇酯化的甾醇-O-酰基转移酶(SOAT)活性而发挥作用。胆固醇是肾上腺皮质激素的前体,它在肾上腺皮质细胞中积聚。酯化的阻断导致过量的游离胆固醇和其他脂肪酸对激素产生的肾上腺细胞产生毒性。米托坦定期治疗可导致皮质类固醇合成减少,并可导致肾上腺功能不全和肾上腺危象。

  米托坦是一种独特的抗肿瘤药物,仅用于治疗转移性、不可切除的肾上腺皮质癌。米托坦在治疗过程中与血清酶升高有关,但临床应用有限,与临床上明显的急性肝损伤没有关系。

  肾上腺皮质癌(adrenocortical carcinoma,ACC)是发生于肾上腺皮质的罕见恶性肿瘤,手术为其首选治疗方式。对于无法手术切除、肿瘤已发生转移或术后有病灶残留的患者,药物治疗和放疗可作为辅助治疗方式。米托坦是美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准的适应证为ACC的唯一药物,其通过抑制线粒体呼吸、引起线粒体相关膜功能障碍及内质网应激等途径减少ACC细胞增殖,同时通过调控多种类固醇激素合成酶的功能和表达水平进而降低ACC细胞分泌功能,是多个国际指南和共识推荐的ACC首选辅助治疗药物。

  根治性手术后米托坦辅助治疗疗效的最佳证据来自2018年的2项Meta分析,结果显示米托坦辅助治疗可显著降低ACC患者根治性手术后肿瘤复发和死亡的风险,RFS(HR=0.62,95%CI:0.42~0.94,P<0.05;HR=0.8,95%CI:0.6~1.1,P<0.05)和OS(HR=0.69,95%CI:0.55~0.88,P<0.05)明显延长。随后,多项临床研究进一步证实了米托坦辅助治疗ACC的疗效。Calabrese等对152例非转移性ACC患者根治性手术后米托坦辅助治疗的疗效评估后发现,未进行米托坦辅助治疗患者的复发风险增高(HR=2.79,95%CI:1.58~4.91,P<0.001);非转移性ACC患者根治性手术后米托坦辅助治疗可显著降低Ki-67指数升高(P=0.005)和ENSAT分期Ⅲ期(P=0.02)ACC患者的死亡风险。2018年欧洲内分泌学会发布的成人ACC管理指南建议,根治性手术后高复发风险的患者(ENSAT分期Ⅲ期,或R1~RX切除,或Ki-67指数>10%)应予以米托坦辅助治疗。而对于低肿瘤负荷或肿瘤较惰性的ACC患者(ENSAT分期Ⅰ~Ⅱ期,或R0切除,或Ki-67指数≤10%),现有临床研究尚不能明确米托坦的疗效。正在进行的ADIUVO试验为前瞻性研究,将患者随机分为米托坦组和对照可,能有助于明确米托坦在ACC低/中风险患者(Ki-67指数≤10%)中的意义。

  因此,对于低肿瘤负荷或较惰性的ACC患者,建议在评估患者病情的基础上个体化探究是否应用米托坦治疗。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:米托坦/密妥坦(MITOTANE)可用于肾上腺皮质癌辅助治疗?

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